21.4 Diabetes

velocidades velocidades pequenas hemácias, baixas intermediárias quantidades medula renal

entre as Fases II pelo músculo e IV

Principal combustível do Glicose Glicose Glicose Glicose, corpos Corpos

cérebro cetônicos cetônicos,

glicose

1 Adaptada de Ruderman NB et al., 1976.

21.4 Diabetes

A produção de ciente de insulina ou a resistência à sua ação ocasiona o

diabetes

O diabetes mellitus é uma doença metabólica complexa que se apresenta sob formas diferentes, que têm em comum a hiperglicemia. Pode ser provocada por graus variáveis de deficiência de insulina e de redução da sensibilidade das células-alvo ao hormônio. Há dois tipos principais de diabetes.

O diabetes tipo 1 (insulinodependente ou juvenil) é uma doença autoimune na qual as células β das ilhotas do pâncreas, produtoras de insulina, são destruídas progressivamente. É uma doença sob controle poligênico. A probabilidade de uma pessoa desenvolver diabetes tipo 1 é tanto maior quanto maior o grau de parentesco com uma pessoa com a doença. Manifesta-se mais frequentemente em crianças e adolescentes.

O diabetes tipo 2 (insulinoindependente ou da maturidade), a forma mais comum do diabetes, caracteriza-se por resistência à insulina e por secreção deficiente de insulina, sendo que um distúrbio pode predominar sobre o outro. A resistência à insulina é uma condição na qual os tecidos deixam de responder ao hormônio, havendo a supressão dos seus efeitos mais marcantes, que são o estímulo da entrada de glicose nos tecidos, principalmente músculos e adiposo, e a inibição da produção de glicose pelo fígado. A hiperglicemia resultante estimula o pâncreas a secretar mais insulina, no sentido de normalizar a concentração de glicose sanguínea; todavia, mesmo na presença de altas concentrações do hormônio circulante, a glicemia permanece elevada. Em muitos casos, a estimulação crônica das células β do pâncreas leva à sua falência e à secreção deficiente do hormônio.

No final da década de 1980, verificou-se que certos distúrbios metabólicos acometiam concomitantemente indivíduos adultos: hiperglicemia, obesidade, dislipemia aterogênica (níveis plasmáticos aumentados de triacilgliceróis e LDL-colesterol e níveis reduzidos de HDL-colesterol) e hipertensão arterial. Na época, esta condição foi denominada Síndrome X e posteriormente, Síndrome Metabólica; a causa subjacente de sua instalação é a resistência à insulina. Indivíduos afetados pela síndrome, em relação à população não afetada, têm um risco cinco vezes maior de desenvolver diabetes tipo 2 e um risco duas vezes maior para doenças cardiovasculares. A importância do diagnóstico da Síndrome Metabólica é a identificação precoce de pacientes com essa predisposição, possibilitando o início do tratamento para prevenir o desenvolvimento daquelas complicações. A Síndrome Metabólica tem alta incidência no mundo; nos Estados Unidos, por exemplo, afeta 25% dos adultos maiores de 20 anos e 40% dos maiores de 60 anos.

Historicamente, o diabetes tipo 2 era considerado uma doença característica de pessoas mais velhas, mas, com o aumento da incidência de obesidade em crianças, adolescentes e adultos jovens, passou a incidir também nestas populações. O diabetes tipo 2 pode evoluir para as mesmas complicações clínicas que o diabetes tipo 1, tais como doenças cardiovasculares — a principal causa de morte entre os diabéticos —, neuropatias, nefropatias, retinopatias, catarata etc.

No diabetes, o organismo comporta-se como no jejum

Um quadro metabólico muito semelhante ao descrito para o jejum prolongado é encontrado nos casos de diabetes tipo 1 (insulinodependente) não tratado. A deficiência na produção de insulina impede o aproveitamento de glicose pelos tecidos insulinodependentes e aumenta a produção de glicose pelo fígado, levando à hiperglicemia. Como deixa de haver inibição da síntese de glucagon por insulina, resulta uma hiperglucagonemia, agravando a hiperglicemia. Fica imposta ao organismo uma razão insulina/glucagon permanentemente baixa, mimetizando uma situação de

carência nutricional, apesar dos altos níveis plasmáticos de glicose (Tabela

21.3). Desta forma, prevalece o metabolismo degradativo: gliconeogênese acentuada, levando a intensa proteólise; lipólise acelerada, com alta produção de corpos cetônicos, que pode ocasionar cetoacidose grave, e balanço nitrogenado negativo. Todas estas alterações metabólicas são derivadas da carência celular de glicose e aminoácidos. Entretanto, a hiperglicemia também tem consequências. Os níveis glicêmicos altos mantêm as células em hiperosmolaridade e acarretam uma sobrecarga renal. A eliminação urinária elevada de glicose é acompanhada da perda de grandes volumes líquidos, levando à depleção de eletrólitos.

O controle estrito da glicemia é recomendado para todos os pacientes com diabetes, tendo em vista que a hiperglicemia está fortemente associada a muitas das complicações do diabetes. A alta concentração de glicose circulante provoca a formação de proteínas glicadas no sangue e nos tecidos. Nas hemácias, a glicose liga-se à hemoglobina, em uma reação não catalisada e irreversível, que depende da concentração de glicose e do tempo de vida das hemácias, em média, de 120 dias. O monitoramento do grau e da duração da hiperglicemia costuma ser feito medindo o teor de hemoglobina glicada (HbA 1c). Este dado reflete o valor médio da concentração de glicose ao longo dos 2 a 3 meses precedentes: indivíduos diabéticos podem apresentar concentrações de HbA1c até três vezes maiores que indivíduos normais. Avaliações do teor de hemoglobina glicada constituem o procedimento padrão para avaliar a eficácia da abordagem terapêutica adotada para o tratamento da doença, adicionalmente a medidas pontuais da glicemia.

No início da década de 1920, acreditava-se que o quadro descrito para o diabetes tipo 1 poderia ser revertido com a administração do hormônio deficitário. Todavia, passadas algumas décadas, verificou-se que injeções periódicas de insulina não eram capazes de reproduzir o controle extremamente sofisticado do metabolismo, resultando em uma expectativa de vida reduzida, devido à instalação dos processos degenerativos inerentes à doença. Inúmeras estratégias terapêuticas foram desenvolvidas desde então, na tentativa de mimetizar os padrões fisiológicos de secreção de insulina, tornando possível o controle eficiente da glicemia.

As insulinas bovina e suína foram substituídas por insulina humana recombinante e, a partir de meados da década de 1990, tornaram-se disponíveis os análogos de insulina, resultantes de alterações na sequência de aminoácidos da cadeia β da insulina humana. Os análogos de insulina podem ser de ação rápida, intermediária ou lenta, permitindo ajustar os níveis de glicose na situação pós-prandial e nos períodos de jejum. Adicionalmente, estão disponíveis novos sistemas de infusão contínua de insulina (“bomba de insulina”) que respondem com maior precisão a variações da glicemia do que injeções do hormônio. Uma nova forma de administração de insulina, não invasiva e mais bem aceita pelos pacientes, está disponível desde 2006: é a insulina em pó, absorvida por inalação (insulina inalável), empregada como alternativa para as insulinas subcutâneas de ação rápida. Porém, os efeitos a longo prazo sobre a função pulmonar não são conhecidos.

Os pacientes com diabetes tipo 1 necessitam de terapia insulínica permanente, a não ser que recebam transplante de pâncreas inteiro ou de ilhotas de Langerhans, uma abordagem terapêutica utilizada ainda em escala reduzida e experimental.

O controle do diabetes tipo 2 é conseguido por uma combinação de abordagens terapêuticas: regime alimentar, atividade física, administração de antidiabéticos orais e, ainda, insulina. Com efeito, devido aos benefícios advindos do controle rígido da glicemia, o uso de insulina, ou de análogos de insulina, passou a ser mais comum e precocemente empregado. Os antidiabéticos (ou hipoglicemiantes) orais são agentes farmacológicos que determinam redução da glicemia, por atuações diversas, tais como: reduzir a produção de glicose pelo fígado, promover a tomada do açúcar pelas células, estimular a secreção de insulina do pâncreas, retardar a digestão e, portanto, a absorção de carboidratos etc. O mecanismo de ação destes agentes, embora alguns sejam empregados há décadas, ainda é controverso. É o que acontece com a metformina, o fármaco mais utilizado para o tratamento do diabetes tipo 2: a hipótese aceita de que ela inibiria a gliconeogênese hepática por ativação da proteína quinase dependente de AMP (AMPK) tem sido questionada.

Uma nova abordagem terapêutica para reduzir a hiperglicemia do diabetes envolve a participação dos rins: inibidores do transportador de glicose impedem a reabsorção renal de glicose que, então, é excretada na urina em vez de retornar à circulação e elevar a glicemia.