16.8 Metabolismo do colesterol

O glicerol 3-fosfato é acilado em duas etapas, formando fosfatidato (diacilglicerol 3-fosfato), que, por hidrólise do grupo fosfato, origina diacilglicerol. Estes dois últimos compostos são intermediários também da síntese de fosfolipídios. O triacilglicerol é obtido por acilação do

diacilglicerol (Figura 16.16).

O fígado e o tecido adiposo são “parceiros” no metabolismo de triacilgliceróis

A maioria dos tecidos dos seres humanos é capaz de esterificar ácidos graxos, formando triacilgliceróis, mas o fígado e o tecido adiposo são os principais responsáveis por esse processo. Os triacilgliceróis sintetizados no fígado são, na maior parte, incorporados em lipoproteínas plasmáticas, encarregadas da distribuição de ácidos graxos aos tecidos extra-hepáticos, o adiposo inclusive. O tecido adiposo encarrega-se da síntese e armazenamento de triacilgliceróis — formados a partir de ácidos graxos da dieta, transportados pelos quilomícrons, ou a partir daqueles sintetizados pelo fígado e pelo próprio tecido adiposo — e, ainda, da sua hidrólise, liberando ácidos graxos para uso interno ou para exportação a outros órgãos. Os processos de armazenamento ou mobilização de triacilgliceróis ocorrem, obviamente, em condições fisiológicas antagônicas e estão sujeitos a mecanismos opostos de regulação.

Os fosfolipídios, necessários para a biossíntese de membranas, são sintetizados, praticamente, por todas as células.

16.8 Metabolismo do colesterol

O colesterol do organismo humano pode ser obtido por produção endógena ou a partir dos alimentos. A quantidade de colesterol sintetizado de novo varia de modo inverso com a quantidade ingerida. Um indivíduo adulto saudável sintetiza em torno de 800 mg de colesterol por dia, que corresponde a cerca de 70% do colesterol total diário e o restante é fornecido pela dieta. Os principais órgãos responsáveis pela produção de colesterol são o fígado e o intestino delgado. O colesterol, originário da síntese endógena ou dos alimentos, é transportado pelas lipoproteínas

plasmáticas (Seção 6.2.7).

O cérebro também sintetiza grande quantidade de colesterol e seu conteúdo é, em média, seis vezes maior que o do fígado. Todavia, diferentemente do fígado e da maioria dos tecidos de mamíferos, o cérebro não é capaz de absorver ou de exportar colesterol associado a lipoproteínas plasmáticas, porque elas não atravessam a barreira hematoencefálica. Deste modo, todo o colesterol presente no cérebro é formado por síntese de novo e o excedente pode ser exportado sob a forma de derivados hidroxilados (ver adiante).

A acetil-CoA é precursora de todos os átomos de carbono presentes no colesterol (C27) e o agente redutor é o mesmo da síntese de ácidos graxos, ou seja, NADPH. As enzimas que catalisam a síntese de colesterol localizam-se no citosol e no retículo endoplasmático. A via é composta por dezenas de reações, que não serão descritas na sua totalidade, mas, sim, agrupadas em etapas que evidenciam o esquema básico de “montagem” da molécula de colesterol: a acetil-CoA forma unidades de cinco carbonos,

com estrutura semelhante ao isopreno (Figura 16.17), que se polimerizam em um intermediário linear, que, após ciclização, origina o colesterol.

Figura 16.17 Molécula do isopreno.

A síntese (Figura 16.18 a) inicia-se com a condensação de duas moléculas de acetil-CoA, produzindo acetoacetil-CoA; esta se condensa com outra molécula de acetil-CoA, produzindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). As enzimas que catalisam estas reações são, respectivamente, tiolase e hidroximetilglutaril-CoA sintase (HMG-CoA sintase), ambas citosólicas. Nos hepatócitos, estas duas enzimas são encontradas também nas mitocôndrias e a HMG-CoA formada é precursora dos corpos cetônicos.

A HMG-CoA é a seguir reduzida a mevalonato, à custa de 2 NADPH, em uma reação catalisada pela HMG-CoA redutase, uma enzima ligada ao retículo endoplasmático. Esta é a reação limitante da síntese de colesterol.

O mevalonato (C6) sofre duas fosforilações, que consomem 3 ATP, e

uma descarboxilação (Figura 16.18 b), originando a unidade isoprenoide, o isopentenil-pirofosfato (C 5). Além do colesterol, outros compostos importantes apresentam unidades isoprenoides em sua estrutura: clorofila, heme, ubiquinona, plastoquinona, vitaminas A, E e K, carotenoides e borracha.

Um total de 6 moléculas de isopentenil-pirofosfato são consumidas para

formar esqualeno (C30), o último intermediário linear da via (Figura 16.18

c). A síntese de esqualeno processa-se por reações de isomerização, condensação, redução por NADPH e eliminação de pirofosfato.

A etapa final (Figura 16.18 d) consiste no dobramento da molécula linear do esqualeno, de modo a formar o núcleo tetracíclico característico dos esteroides, além de um grupo hidroxila, a porção polar dessas moléculas. São mais de 20 reações complexas, incluindo incorporação de oxigênio, redução por NADPH, remoção de grupos metila e migração de duplas ligações, que levam, finalmente, à produção de colesterol.

Figura 16.18 Etapas da síntese de colesterol. a) A condensação de 3 moléculas de acetil-CoA produz HMG-CoA, que é reduzida a mevalonato. b) Mevalonato (C 6) é convertido na unidade isoprenoide, o isopentenil-pirofosfato (C5), por fosforilação à custa de ATP e descarboxilação. c) Seis unidades isoprenoides formam o esqualeno, um composto linear de 30 carbonos, com redução por NADPH e produção de PPi. d) A conversão de esqualeno em colesterol (C ) envolve a ciclização de esqualeno, por meio 27

de vários passos que incluem a perda de 3 grupos metila e o consumo de NADPH e O2.

A síntese de colesterol é, portanto, uma síntese redutiva, que ocorre com grande consumo de energia: para cada molécula produzida são gastos 18 ATP e dezenas de NADPH.

O controle do metabolismo do colesterol está analisado na

Seção 20.8.

O colesterol, apesar de tão temido, é indispensável ao organismo humano

O colesterol, além de ser um componente estrutural de membranas, é precursor dos ácidos biliares, oxiesteroides, hormônios esteroides e da vitamina D. A despeito de desempenhar funções vitais, o colesterol tem sido considerado um “inimigo” da saúde, devido à correlação existente entre níveis plasmáticos aumentados de colesterol e ocorrência de

aterosclerose (Seção 20.8).

Os ácidos biliares são esteroides di-ou tri-hidroxilados, produzidos no fígado por modificações da molécula de colesterol, que incluem: hidroxilação do núcleo tetracíclico e encurtamento e oxidação da cadeia lateral. Estas reações consomem NADPH, O , acetil-CoA e ATP e são 2 catalisadas por dezenas de enzimas, que incluem diversos citocromos P 450.

No pH fisiológico, os ácidos biliares ocorrem predominantemente na forma desprotonada, do que resulta a denominação mais apropriada de sais biliares; ambos os termos, todavia, costumam ser empregados. Nos seres humanos, os principais sais biliares são colato e quenodesoxicolato (ácidos cólico e quenodesoxicólico), secretados para a vesícula biliar, na sua maior

parte, associados a glicina e a taurina por ligação amídica (Figura 16.19). A bile contém, ainda, outros compostos, dentre os quais, colesterol. Em determinados distúrbios crônicos do metabolismo de lipídios, há um aumento da secreção de colesterol para a bile, onde ele pode precipitar e originar cálculos (“pedras”). A incidência de cálculos de colesterol é muito alta na população idosa do mundo ocidental.

Figura 16.19 Estrutura do glicocolato, derivado do colato por ligação com glicina (em vermelho).

Os sais biliares são secretados da vesícula biliar para a porção superior do intestino delgado (duodeno), onde têm papel fundamental na digestão de lipídios: por suas propriedades anfifílicas, são responsáveis pela emulsificação e solubilização dos lipídios e das vitaminas lipossolúveis, facilitando sua digestão e absorção. A maior parte dos sais biliares é reabsorvida na porção inferior do intestino delgado (íleo) e retorna ao fígado, para novos ciclos de secreção. A parte restante é excretada nas fezes, depois de parcialmente degradada pelas bactérias intestinais.

Além de atuarem como detergentes fisiológicos, os sais biliares têm uma função primordial na eliminação do colesterol. O organismo humano não produz enzimas capazes de degradar o anel esteroide a CO e H O, de 2 2 modo que a formação de sais biliares é a principal via de excreção de colesterol. A inibição da reabsorção dos sais biliares aumenta a conversão de colesterol nestes compostos, ou seja, aumenta a excreção de colesterol. Este é o princípio de ação de alguns fármacos utilizados para reduzir o nível

de colesterol plasmático (Seção 20.8).

Em alguns órgãos, como o cérebro, a exportação do colesterol para a circulação é viabilizada por sua conversão a compostos capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. São os oxiesteroides, derivados que contêm grupos hidroxilas em várias posições da cadeia lateral do colesterol, formados em reações catalisadas por citocromos P450. Os oxiesteroides são também produzidos em outros tecidos extra-hepáticos e constituem uma forma de transporte e excreção de colesterol, porque podem ser oxidados a sais biliares no fígado.