17.2.2 Degradação da cadeia carbônica dos aminoácidos

No caso do transporte como alanina, o grupo amino dos aminoácidos é doado para piruvato por transaminação. A alanina, no fígado, é convertida em glutamato. O glutamato pode originar os dois átomos de nitrogênio da

ureia (Figura 17.4).

 

17.2.2 Degradação da cadeia carbônica dos aminoácidos

A cadeia carbônica dos aminoácidos é degradada a piruvato, acetil-CoA ou

intermediários do ciclo de Krebs

Removido o grupo amino do aminoácido, resta sua cadeia carbônica, na forma de α-cetoácido. As vinte cadeias carbônicas diferentes são oxidadas por vias próprias que, todavia, convergem para a produção de apenas alguns compostos: piruvato, acetil-CoA ou intermediários do ciclo de Krebs (oxaloacetato, α -cetoglutarato, succinil-CoA e fumarato). A partir deste ponto, o metabolismo da cadeia carbônica dos aminoácidos confunde-se com o das cadeias carbônicas de carboidratos ou de ácidos graxos.

O destino final dos α-cetoácidos, que dependerá do tecido e do estado fisiológico considerados, poderá ser: oxidação pelo ciclo de Krebs, fornecendo energia; utilização pela gliconeogênese, para a produção de glicose e conversão a triacilgliceróis e armazenamento.

Todos os aminoácidos, com exceção de leucina e lisina, produzem piruvato ou intermediários do ciclo de Krebs, precursores da gliconeogênese, e são, por isto, chamados glicogênicos. Leucina e lisina originam acetoacetato e acetil-CoA, sendo aminoácidos cetogênicos. Outros aminoácidos — isoleucina, fenilalanina, tirosina, treonina e triptofano — têm parte de sua cadeia carbônica convertida em acetoacetato ou acetil-coA e parte convertida a intermediários do ciclo de Krebs. São tanto glicogênicos quanto cetogênicos, isto é, são glicocetogênicos.

Para sistematizar o estudo de sua degradação, os aminoácidos serão

reunidos em seis grupos (Figura 17.7), segundo o principal produto formado:

1. piruvato

2. oxaloacetato

3. fumarato

4. succinil-CoA

5. α-cetoglutarato

6. acetil-CoA

 

Figura 17.7 Destino da cadeia carbônica dos aminoácidos, que foram reunidos em seis grupos (1 a 6), de acordo com o composto formado.

 

Alguns aminoácidos estão incluídos em mais de um grupo ou porque apresentam vias de degradação alternativas, ou porque seu esqueleto de carbono divide-se, originando compostos diferentes. A descrição de cada grupo é precedida de seu esquema geral, mostrando o destino dos carbonos

dos aminoácidos que o compõem, como, por exemplo, a Figura 17.8, referente ao Grupo 1.

 

Grupo 1. Aminoácidos que são convertidos a piruvato (Figura 17.8):Alanina,

Cisteína, Glicina, Serina, Treonina e Triptofano

Figura 17.8 Esquema da degradação do Grupo 1 de aminoácidos, convergindo para a produção de piruvato. C representa a unidade de um 1

 

carbono (grupo metileno) incorporado ao tetraidrofolato (Figura 17.10 b).

 

Alanina. Forma diretamente piruvato por transaminação com α-cetoglutarato, catalisada pela alanina transaminase.

Cisteína. Nos seres humanos, há duas vias principais que a convertem a

piruvato (Figura 17.9) e o átomo de enxofre, a sulfato. O sulfato resulta da oxidação de sulfito, a etapa final da degradação dos aminoácidos que contêm enxofre, cisteína e metionina. A reação é catalisada pela sulfito oxidase, uma enzima presente no espaço intermembranas da mitocôndria, que contém molibdênio e um grupo heme b5. Os elétrons derivados da oxidação do sulfito são transferidos para o citocromo c no espaço intermembranas da mitocôndria. A deficiência genética de sulfito oxidase acarreta distúrbios neurológicos graves e, geralmente, ocasiona morte nos dois primeiros anos de vida.

Figura 17.9 A cisteína é convertida a piruvato por duas vias, com produção de sulfato.

 

Serina. Origina piruvato por desaminação, precedida por desidratação,

catalisada pela serina desidratase (Figura 17.10 a). Também pode formar glicina, graças à transferência de um grupo metileno (C ) ao tetraidrofolato 1 (FH 4). O tetraidrofolato é uma coenzima transportadora de unidades monocarbônicas (grupo metileno, formil etc.), característica do metabolismo de aminoácidos e de nucleotídios. FH é a forma reduzida da 4 vitamina B 9, o ácido fólico, que apresenta, em sua estrutura, três componentes: 6-metilpterina, p-aminobenzoato (PABA) e glutamato

(Figura 17.10 b). A reação de conversão a glicina é promovida pela serina hidroximetil transferase. Nas duas reações, há participação de piridoxal-fosfato.

Glicina. Apresenta três vias de degradação (Figura 17.10 a). Forma piruvato por prévia conversão a serina; pode ser oxidada a CO , NH + e um 2 4 grupo metileno, que é transferido ao FH4 e, ainda, ser desaminada oxidativamente, a glioxilato. Esta última conversão tem importância clínica: o glioxilato pode ser oxidado a oxalato, que forma precipitados de cálcio nos túbulos renais, originando os cálculos (“pedras”) renais — a maior parte (70%) dos cálculos renais são compostos por oxalato de cálcio Adicionalmente, o glioxilato pode reagir com alanina e formar glicina e piruvato, por ação da alanina:glioxilato aminotransferase, que ocorre em peroxissomos de hepatócitos. A falta desta enzima ocasiona a hiperoxalúria primária tipo I, doença hereditária rara, caracterizada por produção exacerbada de oxalato de cálcio, que se deposita nos rins e trato urinário, causando insuficiência renal e consequente acúmulo de oxalato em todos os tecidos.

A ingestão de grandes quantidades de ascorbato (vitamina C) pode também ocasionar a formação de cálculos de oxalato de cálcio.

Treonina. Em uma das vias de degradação possíveis, o carbono β é oxidado e a cadeia carbônica é cindida, produzindo glicina e acetaldeído; o

acetaldeído gera acetil-CoA (Figura 17.11). A outra via de degradação, a principal no organismo humano, origina succinil-CoA e, por isto, a treonina

também está incluída no Grupo 4 (Figura 17.16).

Triptofano. Na degradação, transforma-se em piruvato (via alanina),

formato, CO2 e acetoacetil-CoA (Grupo 6, Figura 17.22).

Figura 17.10 a) Vias de degradação de serina e glicina. FH : 4 tetraidrofolato; Metileno-FH4: metileno-tetraidrofolato. b) Estruturas do tetraidrofolato (FH ) e do metileno-tetraidrofolato (Metileno-FH ). 4 4

Figura 17.11 Uma das vias de degradação de treonina, que produz glicina

 

e acetil-CoA; a outra, que produz succinil-CoA, está mostrada na Figura

17.18.

 

Grupo 2. Aminoácidos que são convertidos a oxaloacetato (Figura 17.12):

Asparagina e Aspartato

 

Figura 17.12 Esquema da conversão do Grupo 2 de aminoácidos a oxaloacetato.

 

Asparagina. Por hidrólise, forma aspartato e NH + 4 (Figura 17.13).

Aspartato. Convertido a oxaloacetato por ação da aspartato transaminase

(Figura 17.13); forma também fumarato (Grupo 3).

Figura 17.13 Conversão de asparagina a aspartato, que produz oxaloacetato por transaminação.

 

 

Grupo 3. Aminoácidos que são convertidos a fumarato (Figura

17.14):Aspartato, Fenilalanina e Tirosina

 

Figura 17.14 Esquema da conversão do Grupo 3 de aminoácidos a fumarato.

 

Aspartato. É um dos substratos do ciclo da ureia, onde é convertido a

fumarato (Figura 17.5).

Fenilalanina. Produz tirosina por uma oxidação irreversível, detalhada à

Seção 17.3 (Figura 17.23), catalisada por fenilalanina hidroxilase.

Tirosina. Os nove carbonos da tirosina aparecem como fumarato,

acetoacetato e CO (Figura 17.15). Como o acetoacetato origina acetil-CoA, 2

tirosina e fenilalanina também fazem parte do Grupo 6 (Figura 17.21). Os

dois aminoácidos são precursores das catecolaminas (Seção 19.6.1), dos hormônios tireoidianos (tiroxina, tri-iodotironina) e da melanina.

Figura 17.15 Via de degradação de fenilalanina e tirosina. A reação da

fenilalanina hidroxilase está detalhada na Figura 17.23.

 

Grupo 4. Aminoácidos que são convertidos a succinil-CoA (Figura

17.16):Isoleucina, Valina, Metionina e Treonina

 

Figura 17.16 Esquema da conversão do Grupo 4 de aminoácidos a succinil-CoA.

 

Os aminoácidos deste grupo formam succinil-CoA por prévia conversão a propionil-CoA, como acontece na oxidação de ácidos graxos com número

ímpar de carbonos (Seção 16.2.2). Esta transformação inclui uma carboxilação que utiliza biotina e uma isomerização que requer a coenzima

B12 (Figura 16.5).

Isoleucina e valina. Estes dois aminoácidos, conjuntamente com a leucina, são chamados de aminoácidos ramificados, devido à estrutura de suas cadeias laterais. Por esta razão e porque os três aminoácidos são

degradados por vias semelhantes, leucina está incluída na Figura 17.17. Isoleucina forma succinil-CoA e acetil-CoA, e valina produz succinil-CoA; leucina, por produzir acetil-CoA e acetoacetato, faz parte do Grupo 6.

O catabolismo dos três aminoácidos inicia-se com uma transaminação catalisada por uma enzima única, a transaminase de α-cetoácidos

ramificados, formando os respectivos α-cetoácidos ramificados (Figura

17.17). Estes são descarboxilados oxidativamente pela desidrogenase de α-cetoácidos ramificados, um complexo enzimático semelhante à piruvato desidrogenase, que também utiliza tiamina pirofosfato, ácido lipoico, coenzima A, NAD+ e FAD; resultam as respectivas acil-CoA ramificadas com um carbono a menos. As acil-CoA derivadas de valina e isoleucina são oxidadas por reações semelhantes às da β-oxidação, que convertem valina a propionil-CoA e isoleucina a propionil-CoA e acetil-CoA; nos dois casos,

propionil-CoA origina succinil-CoA (Figura 17.17).

O catabolismo de aminoácidos ramificados, diferentemente da maioria dos aminoácidos, não ocorre no fígado, que não dispõe da transaminase de α-cetoácidos ramificados; acontece em músculos esqueléticos, onde a concentração da enzima é elevada, e tem grande importância no jejum

(Seção 21.3).

Metionina. Forma α-cetobutirato, que é oxidado a propionil-CoA, por um sistema semelhante à piruvato desidrogenase; nesta via, forma-se S-adenosilmetionina, que atua como doador de radicais metil para a síntese de compostos importantes, por exemplo, adrenalina. O átomo de enxofre é doado para a serina, formando cisteína, o outro único aminoácido que

contém enxofre (Figura 17.18).

Treonina. A principal via de degradação no organismo humano inicia-se, como no caso da serina, com a remoção do grupo amino pela treonina desidratase, que utiliza piridoxal-fosfato, e produz α-cetobutirato como a

metionina (Figura 17.18). Treonina pode formar glicina e acetil-CoA, pertencendo também aos Grupos 1 e 4.

Figura 17.17 Vias de degradação dos aminoácidos ramificados: valina, isoleucina e leucina. As respectivas acil-CoA ramificadas são produzidas por ação de duas enzimas: a transaminase de aminoácidos ramificados (T) e a desidrogenase de α- etoácidos ramificados (D).

Figura 17.18 Vias de degradação da metionina e treonina, produzindo succinil-CoA. A outra via de degradação de treonina está mostrada na

Figura 17.11. A degradação de metionina inclui a síntese de S-adenosilmetionina, um importante doador de radicais metil, e de cisteína, o outro aminoácido que contém enxofre.

 

Grupo 5. Aminoácidos que são convertidos a a-cetoglutarato (Figura

17.19):Glutamato, Glutamina, Prolina, Arginina e Histidina

 

Figura 17.19 Esquema da conversão do Grupo 5 de aminoácidos a α-cetoglutarato, via glutamato. C1 = unidade monocarbônica transferida a FH4.

 

Os aminoácidos deste grupo originam α-cetoglutarato por prévia

conversão a glutamato (Figura 17.20).

Glutamato. Converte-se em α-cetoglutarato por transaminação ou por desaminação oxidativa catalisada pela glutamato desidrogenase.

Glutamina. O grupo amino é liberado por ação da glutaminase, formando glutamato.

Figura 17.20 Reações que convertem arginina, prolina, histidina e glutamina a glutamato. C1 representa a unidade de um carbono incorporado ao tetraidrofolato (FH 4).

 

Prolina. Todos os átomos de carbono da prolina aparecem como glutamato.

Arginina. Ao ser hidrolisada pela arginase no ciclo da ureia, um dos carbonos aparece na ureia e os outros passam a constituir ornitina, que origina glutamato.

As vias de degradação de prolina e arginina convergem para um intermediário comum, o semialdeído glutâmico, que é oxidado a glutamato.

Histidina. Cinco carbonos produzem glutamato e um carbono é transferido ao tetraidrofolato.

Grupo 6. Aminoácidos que são convertidos a acetil-CoA (Figura

17.21):Fenilalanina, Tirosina, Triptofano, Lisina, Isoleucina, Treonina e

Leucina

 

Figura 17.21 Esquema geral da degradação do Grupo 6 de aminoácidos a acetil-CoA.

 

A formação de acetil-CoA pode ser direta ou indireta (via acetoacetato ou acetoacetil-CoA). Os aminoácidos que produzem acetil-CoA, com exceção de leucina, produzem também compostos precursores de glicose: são os aminoácidos glicocetogênicos. Assim, quatro dos carbonos de fenilalanina e tirosina são convertidos a fumarato (Grupo 3), três do triptofano a alanina (Grupo 1) e três da isoleucina e da treonina a succinil-CoA (Grupo 4). Segue-se a descrição da conversão de triptofano, lisina e leucina a acetil-CoA.

Triptofano. Produz acetoacetil-CoA por uma via (Figura 17.22) que inclui três reações com oxigênio: duas são catalisadas por dioxigenases e uma por mono-oxigenase. As mono-oxigenases, também chamadas de hidroxilases, catalisam a incorporação de um átomo de oxigênio ao substrato, como hidroxila, e a redução do outro a H O, como detalhado para a fenilalanina 2

hidroxilase na Figura 17.23. As dioxigenases, por sua vez, incorporam os dois átomos de oxigênio no substrato, promovendo a cisão de anéis aromáticos em geral.

Um dos intermediários da via de catabolismo do triptofano é precursor de ácido nicotínico (vitamina B 3); esta síntese supre parte da necessidade desta vitamina. O triptofano origina, ainda, o neurotransmissor serotonina e hormônios vegetais de crescimento, as auxinas.

Lisina. Forma acetoacetil-CoA via 2-cetodipato, como o triptofano. A lisina tem um grupo ε-amino que não pode ser removido por transaminação. A via catabólica predominante em mamíferos inicia-se com ligação do grupo ε-mino a α-cetoglutarato, formando um composto de adição, a

sacaropina (Figura 17.22). Esta é clivada, liberando glutamato e 2-aminoadipato que, após transaminação, origina 2-cetoadipato. Como os átomos de carbono da lisina originam acetoacetil-CoA (e CO ), ela é um 2 aminoácido cetogênico.

Leucina. Sua via de degradação tem passos iniciais comuns à dos outros

aminoácidos ramificados, valina e isoleucina (ver Grupo 4 e Figura 17.17), mas os produtos finais são exclusivamente acetoacetato e acetil-CoA. A acil-CoA (isovaleril-CoA) formada a partir de leucina é transformada, por reações que incluem carboxilação por biotina, em 3-hidroxi 3-metilglutaril-CoA. Este composto, que participa das vias de síntese de corpos cetônicos e de colesterol, é clivado a acetil-CoA e acetoacetato. Deste modo, leucina e lisina são os únicos aminoácidos exclusivamente cetogênicos.

Figura 17.22 Conversão de triptofano e lisina a acetoacetil-CoA, envolvendo um intermediário comum: o 2-cetoadipato.