2 Herança Monogênica

O monastério do pai da genética, Gregor Mendel. Uma estátua de Mendel encontra-se visível ao fundo. Atualmente, essa parte do monastério é um museu, e os curadores plantaram begônias vermelhas e brancas em uma disposição que representa graficamente o tipo de padrões de herança obtido por Mendel com ervilhas. (Anthony Griffiths.)

TÓPICOS

2.1 Padrões de herança monogênica

2.2 Base cromossômica dos padrões de herança monogênica

2.3 Base molecular dos padrões de herança mendeliana

2.4 Alguns genes descobertos por meio da observação das proporções de segregação

2.5 Padrões de herança monogênica ligada ao sexo

2.6 Análise de heredogramas humanos

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM

Após ler este capítulo, você será capaz de:

• Descobrir um conjunto de genes que afetam uma propriedade biológica especí ca de interesse,

por meio da observação das proporções de herança monogênica de mutantes que afetam

aquela propriedade

• Na progênie dos cruzamentos controlados, reconhecer as proporções fenotípicas diagnósticas da

herança monogênica (1:1 em haploides, e 3:1, 1:2:1 e 1:1 em diploides)

• Explicar as proporções de herança monogênica em termos do comportamento cromossômico na

meiose

• Prever as proporções fenotípicas entre descendentes de cruzamentos de genitores que diferem

em um único gene

• Propor hipóteses razoáveis para explicar a dominância e a recessividade de alelos especí cos no

nível molecular

• Aplicar as regras da herança monogênica para a análise de heredogramas em seres humanos e

reconhecer os padrões diagnósticos de condições autossômicas dominantes, autossômicas

recessivas, ligadas ao X dominantes e ligadas ao X recessivas

• Calcular o risco de os descendentes herdarem uma condição causada por um alelo mutante em

um ou mais ancestrais especí cos.

Q ue tipos de pesquisas os biólogos realizam? Uma área central de pesquisas na biologia de todos os organismos é a tentativa de compreender como um organismo se desenvolve a partir de um ovo fertilizado até um adulto — em outras palavras, o que faz um organismo ser como ele é. Normalmente, esse objetivo geral é fragmentado no estudo das propriedades biológicas individuais, tais como o desenvolvimento da cor das flores da planta ou a locomoção animal ou a absorção de nutrientes, embora os biólogos também estudem algumas áreas gerais, tais como o modo como uma célula funciona. Como os geneticistas analisam as propriedades biológicas? A abordagem genética para a compreensão de qualquer propriedade biológica é encontrar o subconjunto de genes no genoma que influenciam aquela propriedade, um processo por vezes denominado descoberta dos genes. Após esses genes terem sido identificados, as suas funções celulares podem ser elucidadas por meio de pesquisas adicionais.

Existem diversos tipos diferentes de abordagens analíticas para a descoberta

dos genes, mas um método amplamente utilizado depende da detecção de padrões de herança monogênica, tópico deste capítulo.

Tudo na genética, em um ou outro aspecto, tem por base as variantes que

podem ser herdadas. A abordagem básica da genética é comparar e contrastar as propriedades de variantes, e a partir dessas comparações fazer deduções a respeito da função genética. Isso é semelhante ao modo como você faria inferências a respeito de como funciona uma máquina não familiar ao alterar a composição ou as posições das partes atuantes ou até mesmo por meio da remoção das partes, cada uma de uma vez. Cada variante representa um “ajuste” da máquina biológica, a partir do qual a sua função pode ser deduzida.

Em genética, o tipo mais comum de qualquer propriedade de um organismo

é denominado tipo selvagem, o qual é encontrado “no ambiente” ou na natureza. As variantes hereditáveis observadas em um organismo que difere do tipo selvagem são mutantes, organismos que apresentam algum tipo anormal de uma propriedade. Como exemplos, o tipo selvagem e alguns mutantes em

dois organismos-modelo estão mostrados na Figura 2.1. Os tipos alternativos da propriedade são denominados fenótipos. Nessa análise, distinguimos um fenótipo do tipo selvagem e um fenótipo mutante.

Em comparação ao tipo selvagem, os mutantes são raros. Sabemos que eles

surgem a partir dos tipos selvagens por meio de um processo denominado mutação, que resulta em uma alteração que pode ser herdada no DNA de um gene. O tipo alterado do gene também é denominado mutação. As mutações nem sempre são prejudiciais para um organismo; por vezes, elas podem ser vantajosas, mas com mais frequência não apresentam efeito observável. Sabe-

se bastante a respeito dos mecanismos que causam as mutações (ver Capítulo

16), mas em geral pode-se dizer que elas surgem a partir de erros no processamento celular do DNA.

A maior parte das populações naturais também apresenta polimorfismos,

definidos como a coexistência de dois ou mais fenótipos de uma propriedade biológica razoavelmente comuns, tais como a ocorrência de ambas as plantas com frutas vermelhas e laranja em uma população de framboesas selvagens. A análise genética pode utilizar (e utiliza) os polimorfismos, mas os polimorfismos apresentam a desvantagem de em geral não envolver a propriedade específica de interesse para o pesquisador. Os mutantes são muito mais úteis, tendo em vista que possibilitam que o pesquisador enfoque qualquer propriedade.

Declarando simplesmente, as etapas gerais da análise funcional por meio da

descoberta dos genes são como segue:

1. Reunião de mutantes que afetam a propriedade biológica de interesse. 2. Cruzamento (acasalamento) de mutantes com o tipo selvagem para

verificar se os seus descendentes mostram proporções de selvagens e

mutantes características da herança monogênica.

FIGURA 2.1 Estas fotografias mostram a variedade dos fenótipos mutantes típicos daqueles obtidos na dissecção genética das propriedades biológicas. Esses casos são da dissecção do desenvolvimento das flores na Arabidopsis thaliana (A) e do crescimento de hifas em Neurospora crassa, um fungo (B). WT = Tipo selvagem. (A. George Haughn; B. Anthony Griffiths/Olivera Gavric.)

3. Dedução das funções do gene no nível molecular. 4. Dedução de como o gene interage com outros genes para produzir a

propriedade em questão.

Dessas etapas, apenas 1 e 2 serão abrangidas no presente capítulo.

A descoberta dos genes tem início com uma “caçada” para reunir mutantes

nos quais a função biológica em investigação está alterada ou destruída. Embora os mutantes sejam individualmente raros, existem modos de intensificar a sua recuperação. Um método amplamente utilizado é tratar o organismo com radiação ou substâncias químicas que aumentam a taxa de mutação. Após o tratamento, o modo mais direto de identificar os mutantes é rastrear visualmente uma quantidade muito grande de indivíduos, procurando por uma ocorrência aleatória de mutantes naquela população. Além disso, diversos métodos de seleção podem ser planejados para o enriquecimento em relação aos tipos procurados.

Armados com um conjunto de mutantes que afetam a propriedade de

interesse, espera-se que cada mutante represente uma lesão em um de um conjunto de genes que controlam a propriedade. Portanto, a esperança é que uma via genética ou uma rede razoavelmente completa esteja representada. Entretanto, nem todos os mutantes são causados por lesões monogênicas (alguns têm etiologia muito mais complexa), de modo que primeiramente cada mutante deve ser testado para verificar se de fato ele é causado por uma mutação monogênica.

O teste em relação à herança monogênica ocorre por meio do cruzamento

dos indivíduos que apresentam a propriedade mutante com o tipo selvagem e em seguida com a análise da primeira e da segunda gerações dos descendentes. Como um exemplo, uma planta mutante com flores brancas é cruzada com o tipo selvagem que apresenta flores vermelhas. A progênie desse cruzamento é analisada e, em seguida, intercruzada para produzir uma segunda geração de descendentes. Em cada geração, as proporções diagnósticas de plantas com flores vermelhas em relação àquelas com flores brancas revelam se um gene único controla a cor da flor. Em caso afirmativo, por inferência, o tipo selvagem seria codificado pela forma selvagem do gene e o mutante seria codificado por um tipo do mesmo gene no qual um evento de mutação tenha de algum modo alterado a sequência do DNA. Outras mutações que afetam a cor da flor (talvez malva, manchada, listrada, e assim por diante) são analisadas do mesmo modo, em geral resultando em um conjunto definido de “genes de cor da flor”. A utilização de mutantes desse modo por vezes é denominada dissecção genética, tendo em vista que a propriedade biológica em questão (nesse caso, a cor da flor) é selecionada e separada para revelar o seu programa genético subjacente, não com um bisturi, mas com mutantes. Cada mutante possivelmente identifica um gene em separado que afeta aquela propriedade.

Após um conjunto de genes-chave ter sido definido desse modo, diversos

métodos moleculares diferentes podem ser utilizados para estabelecer as funções de cada um dos genes. Esses métodos serão abordados nos capítulos posteriores. Portanto, a genética tem sido utilizada para definir o conjunto de funções gênicas que interagem para produzir a propriedade que denominamos cor da flor (neste exemplo).

Esse tipo de abordagem para a descoberta dos genes por vezes é denominado

genética direta, uma estratégia para a compreensão da função biológica que tem início com mutantes de gene único aleatórios e que termina com a sua sequência de DNA e a sua função bioquímica. (Veremos a genética reversa em atuação nos capítulos posteriores. Em resumo, ela tem início com a análise genômica no nível do DNA para identificar um conjunto de genes candidatos que codificam a propriedade biológica de interesse, em seguida induz mutantes direcionados especificamente para aqueles genes, e em seguida examina os fenótipos mutantes para verificar se de fato eles afetam a propriedade em estudo.)

CONCEITO-CHAVE A abordagem genética para a compreensão de uma propriedade biológica é

descobrir os genes que a controlam. Uma abordagem para a descoberta dos genes é isolar os