Introdução à Genética
16 Mutação, Reparo e Recombinação
Um modelo computadorizado de dois cromossomos sofrendo um crossover. (Laguna Design/Science Photo Library/Science Source.)
TÓPICOS
16.1 Consequências fenotípicas das mutações no DNA
16.2 Base molecular das mutações espontâneas
16.3 Base molecular das mutações induzidas
16.4 Mecanismos biológicos de reparo
16.5 Câncer | Uma importante consequência fenotípica da mutação
RESULTADOS DE APRENDIZAGEM
Após ler este capítulo, você será capaz de:
• Explicar a base molecular das mutações
• Comparar e contrastar as origens e os efeitos das mutações espontâneas versus induzidas
• Descrever os diferentes mecanismos de reparo biológico
• Descrever as doenças genéticas humanas que são causadas por mutações nos mecanismos de
reparo
• Discutir as diferenças entre as células cancerosas e normais
• Explicar por que os agentes mutagênicos podem causar alguns cânceres.
U ma paciente jovem desenvolve uma grande quantidade de pequenas lesões cutâneas pré-cancerosas semelhantes a sardas e é extremamente sensível à luz solar ( Figura 16.1 ). É obtido um histórico familiar e a paciente é diagnosticada com uma doença autossômica recessiva denominada xeroderma pigmentoso. Durante toda a sua vida, ela estará propensa ao desenvolvimento de cânceres pigmentados de pele. Diversos genes diferentes podem ser mutados para gerar esse fenótipo de doença. Em uma pessoa sem a doença, cada um desses genes contribui para processos bioquímicos na célula que respondem a dano químico no DNA e o reparam antes que ele leve à formação de novas mutações. Posteriormente neste capítulo, veremos como as mutações nos sistemas de reparo levam a doenças genéticas tais como o xeroderma pigmentoso.
Pessoas com essa doença são exemplos de variantes genéticas – indivíduos
que demonstram diferenças fenotípicas em uma ou mais características em particular. Tendo em vista que a genética é o estudo das diferenças hereditárias, a análise genética não seria possível sem variantes. Nos capítulos precedentes, você viu muitas análises da herança de tais variantes; agora, consideraremos a sua origem. Como surgem as variantes genéticas?
Dois processos principais são responsáveis pela variação genética: mutação e
recombinação. Vimos que a mutação é uma alteração na sequência de DNA de um gene. A mutação é especialmente significativa, tendo em vista que é a fonte primária de alteração evolutiva; novos alelos surgem em todos os organismos, alguns espontaneamente e outros resultantes de exposição à radiação ou às substâncias químicas no ambiente. Os novos alelos produzidos por mutação se tornam a matéria-prima para um segundo nível de variação, efetuado por recombinação. Conforme a sua denominação sugere, a recombinação é o desfecho de processos celulares que causam o agrupamento de alelos de
diferentes genes em novas combinações (ver Capítulo 4). Para utilizar uma analogia, a mutação ocasionalmente produz uma nova carta nos jogos, mas é a recombinação que embaralha as cartas e as distribui de modos diferentes.
FIGURA 16.1 A doença hereditária recessiva xeroderma pigmentoso é causada por deficiência em uma de diversas proteínas que auxiliam a corrigir o DNA danificado. Essa deficiência enzimática leva à formação de cânceres de pele com a exposição da pele aos raios ultravioleta da luz solar. (KOKEL/BSIP/SuperStock.)
No ambiente celular, as moléculas de DNA não são absolutamente estáveis:
cada par de bases em uma dupla-hélice de DNA apresenta uma determinada probabilidade de mutação. Conforme veremos, o termo mutação abrange uma ampla gama de tipos de alterações. Essas alterações variam desde a simples permuta de um par de bases por outro, até o desaparecimento de um
cromossomo inteiro. No Capítulo 17, consideraremos as alterações mutacionais que afetam cromossomos inteiros ou grandes pedaços dos cromossomos. No presente capítulo, enfocamos os eventos mutacionais que ocorrem em genes individuais. Denominamos tais eventos mutações gênicas.
As células desenvolveram sistemas sofisticados para identificar e reparar
DNA danificado, prevenindo, assim, a ocorrência da maior parte das mutações, mas não de todas. Podemos considerar que o DNA está sujeito a um cabo de guerra dinâmico entre os processos químicos que o danificam e o levam a novas mutações e os processos de reparo celular que o monitoram constantemente em relação a tais danos para corrigi-los. Entretanto, esse cabo de guerra não é direto. Conforme já mencionado, as mutações fornecem a matéria-prima para a evolução e, portanto, a introdução de um baixo nível de mutações deve ser tolerada. Veremos que os sistemas de replicação do DNA e de reparo do DNA de fato podem introduzir mutações. Outros transformam mutações possivelmente devastadoras (tais como quebras bifilamentares) em mutações que podem afetar apenas um único produto gênico.