Introdução à Genética
Origens moleculares de HbS
homozigotos e mais altas em relação ao fenótipo heterozigoto (Tabela 20.2). Se presumirmos que o heterozigoto AS apresenta adaptabilidade de 1,0, o valor adaptativo relativo dos outros genótipos então pode ser estimado a partir dessas diferenças. O valor adaptativo relativo do genótipo heterozigoto AS é 1,0/0,88 = 1,136, que corresponde a uma vantagem seletiva de aproximadamente 14%.
Essa vantagem seletiva foi bem-documentada por estudos da sobrevida a longo prazo de crianças
AA, AS e SS no Quênia. Esses estudos observaram que os indivíduos AS apresentam uma vantagem
de sobrevida pronunciada sobre indivíduos AA e SS nos primeiros anos de vida (Figura 20.5).
CONCEITO-CHAVE O alelo da hemoglobina falciforme, S Hb, está sob seleção balanceada em zonas com malária e transmite uma
grande vantagem de sobrevida em heterozigotos ao longo dos primeiros anos de vida.
Origens moleculares de HbS
Após a descoberta de Allison, houve um entusiasmado interesse em determinar a base molecular da(s) diferença(s) entre HbS e HbA. O sequenciamento da proteína determinou que HbS difere de HbA em apenas um aminoácido, uma valina no lugar de um resíduo de ácido glutâmico. Essa alteração de um único aminoácido altera a carga das hemoglobinas e causa a sua agregação em estruturas longas em formato de bastão dentro dos eritrócitos. Após o código genético ter sido decifrado e métodos para o sequenciamento do DNA terem sido desenvolvidos, determinou-se que HbS é causada por uma única mutação de ponto (CTC → CAC) no códon do ácido glutâmico, que codifica o sexto aminoácido da subunidade β-globina dentro da proteína hemoglobina.
Tabela 20.2 Vantagem em termos de adaptabilidade de heterozigotos falciformes.
Frequência Frequência
fenotípica fenotípica Razão de W(adaptabilidade Vantagem
Genótipo observada esperada observada/esperada relativa) seletiva
SS 29 187,4 0,155 0,155/1,12 = 0,14
AS 2.993 2.672,4 1,12 1,12/1,12 = 1,00 1,0/0,88
= 1,136
AA 9.365 9.527,2 0,983 0,983/1,12 = 0,88
Total 12.387 12.387
FIGURA 20.5 A sobrevida relativa de aproximadamente 1.000 crianças de Kisumu está inserida em gráfico desde o nascimento até os primeiros anos de vida. Heterozigotos falciformes apresentaram uma vantagem significativa na sobrevida geral dos 2 aos 16 meses de idade. (Dados de M. Aidoo et al., The Lancet 359, 2002, 1311-1312.)
Curiosamente, Allison também observou uma alta incidência de HbS fora da África, incluindo
Itália, Grécia e Índia. Outros marcadores de tipo sanguíneo não indicaram fortes relações genéticas entre essas populações. Em vez disso, Allison observou que essas também eram áreas com alta incidência de malária. A correlação entre a frequência de HbS e a incidência de malária era mantida não apenas na África Oriental, mas no continente africano, no sul da Europa e no subcontinente
indiano. Allison compôs mapas demonstrando essas surpreendentes correlações (Figura 20.6) e inferiu que os alelos HbS em diferentes regiões surgiram independentemente, não por meio da difusão por migração. Na verdade, com o advento de ferramentas para a genotipagem do DNA, está claro que a mutação HbS surgiu independentemente em cinco haplótipos diferentes e sua frequência aumentou em certas regiões. Com base na diversidade genética limitada das populações com malária, acredita-se que a mutação HbS tenha surgido nos últimos séculos, após as populações começarem a viver ao redor de cursos de água com o advento da agricultura.
FIGURA 20.6 Estes mapas demonstram a correspondência próxima entre a distribuição da malária (esquerda) e a frequência do traço falciforme (direita) na África. (Dados de A. C. Allison, Genetics 66, 2004, 1591; redesenhada por Leanne Olds.)
CONCEITO-CHAVE O papel da mutação da hemoglobina S falciforme de conferir resistência à malária foi o primeiro exemplo de
seleção natural a ser elucidado, no qual o agente de seleção foi demonstrado, o valor adaptativo relativo dos diferentes
genótipos pôde ser medido e a base genética e molecular da variação funcional foi revelada.
O papel da HbS de conferir resistência à malária ilustrou três facetas importantes do processo
evolutivo:
1. A evolução pode se repetir, e se repete. As múltiplas origens e expansões independentes da
mutação HbS demonstram que quando são proporcionados um tamanho de população e um
tempo suficiente, as mesmas mutações podem surgir e se difundir repetidamente. Atualmente,
são conhecidos muitos outros exemplos de repetição independente e precisa da evolução de
mutações adaptativas, e encontraremos diversos outros neste capítulo.
2. A adaptabilidade é um estado condicional muito relativo. Se uma mutação é vantajosa,
desvantajosa ou nenhuma das duas depende muito das condições ambientais. Na ausência de
malária, HbS é muito rara e desfavorecida. Onde a malária está presente, ela pode alcançar
altas frequências, apesar das desvantagens impostas aos homozigotos SS. Em afro-americanos,
a frequência de HbS está em declínio em virtude da seleção contra o alelo na ausência de
malária na América do Norte.
3. A seleção natural atua sobre qualquer variação que esteja disponível, não necessariamente
pelos melhores meios imagináveis. A mutação HbS, embora seja uma proteção contra a
malária, também causa uma condição de risco à vida. Nas áreas em que a malária é prevalente,
onde vivem mais de 40% da população mundial, o imperativo de combater a malária
contrabalanceia o efeito deletério da mutação falciforme.