Introdução à Genética
Variantes de histonas
FIGURA 12.16 Na replicação, as histonas antigas (roxo), com seus códigos de histonas, são distribuídas aleatoriamente para os filamentos-filhos, onde direcionam a codificação das histonas adjacentes recém-montadas (laranja) para formar nucleossomos completos.
CONCEITO-CHAVE O replissomo eucariótico realiza todas as funções do replissomo procariótico;
além disso, ele deve desmontar e remontar os complexos de proteína-DNA denominados
nucleossomos.
Variantes de histonas
Contrariamente às histonas comuns (também denominadas de consenso) que são adicionadas durante a replicação do DNA, os eucariotos também apresentam outras histonas, denominadas variantes de histonas, que podem substituir as histonas de consenso que já foram montadas nos nucleossomos. Por exemplo, duas variantes em relação à histona H2 são denominadas H2A.Z e H2A.X, e uma variante da H3 é denominada CENP-A. Tendo em vista que as histonas podem ser modificadas de tantos modos, por que pode ser necessário substituir uma histona por uma variante? Embora os cientistas estejam apenas começando a compreender os diferentes papéis das variantes de histonas, um tema comum é que elas proporcionam um modo rápido para alterar a cromatina por meio da substituição de um código de histonas por outro. A CENP-A, por exemplo, substitui a H3 no DNA centromérico e acredita-se que a sua presença defina a função do centrômero. O papel da variante de histona H2A.Z na identificação do DNA danificado para o reparo rápido é discutido em
detalhes no Capítulo 16.
Metilação do DNA | Outra marca hereditária que influencia a
estrutura da cromatina
Existe outra marca epigenética importante na maior parte dos (mas não em todos os) eucariotos. Essa marca não é uma modificação de histonas; em vez disso, é a adição de grupos metil aos resíduos de DNA após a replicação. Uma enzima normalmente liga esses grupos metil ao carbono 5 de um resíduo de citosina específico.
Em mamíferos, o grupo metil normalmente é adicionado à citosina em um dinucleotídio CG. O padrão da metilação é denominado metilação simétrica, tendo em vista que os grupos metil estão presentes em ambos os filamentos no mesmo contexto:
C*G
G C*
Um número extraordinário de resíduos C é metilado em mamíferos: 70 a 80% de todos os dinucleotídios CG são metilados em todo o genoma. Curiosamente, a maior parte dos dinucleotídios CG não metilados é observada em aglomerados próximos aos promotores gênicos. Essas regiões são denominadas ilhotas de CpG, em que o “p” representa a ligação fosfodiéster. Portanto, a metilação de C está associada a regiões inativas do genoma.
Assim como as modificações das histonas, as marcas da metilação do
DNA podem ser herdadas de modo estável de uma geração celular para a próxima. A herança da metilação do DNA é mais bem-compreendida do que a herança das modificações de histonas. A replicação semiconservativa gera hélices-filhas que são metiladas apenas no filamento parental. As moléculas de DNA metiladas em apenas um filamento são denominadas hemimetiladas. Os grupos metil são adicionados aos filamentos não metilados por meio de DNA metiltransferases que apresentam uma alta afinidade por esses substratos hemimetilados. Essas enzimas são orientadas
pelo padrão de metilação no filamento parental (Figura 12.17). Conforme você verá posteriormente no capítulo, em virtude de a metilação do DNA ser mais estável do que as modificações de histonas, com frequência ela está associada a regiões do genoma que são mantidas em um estado inativo durante todo o período de vida de um organismo. As referidas regiões serão discutidas posteriormente neste capítulo.
FIGURA 12.17 Após a replicação, os resíduos de dinucleotídios CG hemimetilados são totalmente metilados. Os filamentos parentais são azuis e o filamento-filho é amarelo. A letra “M” representa o grupo metil no nucleotídio C.
CONCEITO-CHAVE A estrutura da cromatina é herdada de uma geração celular para outra
geração celular, tendo em vista que existem mecanismos para replicar as marcas epigenéticas
associadas juntamente com o DNA. Desse modo, a informação inerente nas modi cações de
histonas e os padrões de metilação do DNA existentes atuam para reconstituir a estrutura da
cromatina local que existia antes da síntese do DNA e da mitose. Contrariamente, as variantes