Introdução à Genética
O nematódeo Caenorhabditis elegans como um modelo para decisões do destino de linhagens celulares
GLP-1 é traduzida apenas nas duas células anteriores Aba e ABp (Figura
13.19 A). Essa expressão localizada de GLP-1 é crítica para o estabelecimento de destinos distintos. As mutações que eliminam a função de glp-1 no estágio de quatro células alteram os destinos dos descendentes de ABp e ABa.
ORGANISMO-MODELO Caenorhabditis elegans
O nematódeo Caenorhabditis elegans como um modelo para decisões do destino de
linhagens celulares
Nos últimos 20 anos, estudos do verme nematódeo Caenorhabditis elegans (ver Diagrama 1)
avançaram muito a nossa compreensão sobre o controle genético das decisões de linhagens
celulares. A transparência e a estrutura simples desse animal levaram Sydney Brenner a avançar
a sua utilização como um organismo-modelo. O verme adulto contém aproximadamente 1.000
células somáticas e pesquisadores, liderados por John Sulston, mapearam cuidadosamente a
série inteira de decisões de células somáticas que produzem o animal adulto.
Diagrama 1 Caenorhabditis elegans hermafrodita adulto, demonstrando diversos órgãos.
Algumas das decisões de linhagens, tais como a formação da vulva, têm sido modelos-chave
das assim denominadas interações indutivas no desenvolvimento, nas quais a sinalização entre
as células induz as alterações no destino celular e a formação dos órgãos (ver Diagrama 2).
Triagens genéticas exaustivas identi caram muitos componentes que participam na sinalização
e na transdução de sinal na formação da vulva.
Diagrama 2 Produção das linhagens celulares da vulva. A. As partes da anatomia vulvar que
estão ocupadas pelas assim denominadas células primárias (1a), secundárias (2a) e terciárias
(3a). B. As linhagens ou os pedigrees das células primárias, secundárias e terciárias são
distinguidas por meio de seus padrões de divisão celular.
Em relação a algumas das divisões celulares embrionárias e larvais, em particular aquelas
que contribuirão para o sistema nervoso do verme, uma célula genitora dá origem a uma
progênie de duas células, uma das quais em seguida é submetida à morte celular programada.
A análise de mutantes nos quais a morte celular programada é aberrante, liderada por Robert
Horvitz, revelou muitos componentes das vias da morte celular programada comuns à maior
parte dos animais. Sydney Brenner, John Sulston e Robert Horvitz compartilharam o Prêmio
Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2002 por seu trabalho pioneiro com base em C. elegans.
A GLP-1 está localizada nas células anteriores em virtude da repressão
de sua tradução nas células posteriores. A repressão da tradução de GLP-1 necessita de sequências na 3′ UTR do mRNA de glp-1 — especificamente, uma região de 61 nucleotídios denominada região de controle espacial (SCR). A importância da SCR foi demonstrada por meio da ligação do mRNA transcrito de genes repórteres a diferentes variantes de SCR. A deleção dessa região ou a mutação de sítios-chave dentro dela leva à expressão do gene repórter em todos os quatro blastômeros do embrião
inicial (Figura 13.19 B).
Com base no modo como vimos o controle da transcrição, podemos
imaginar que uma ou mais proteínas se ligam à SCR para reprimir a tradução do mRNA de glp-1. Para identificar essas proteínas repressoras, pesquisadores isolaram proteínas que se ligam à SCR. Uma proteína, GLD-1, liga-se especificamente a uma região da SCR. Além disso, a proteína GLD-1 está enriquecida em blastômeros posteriores, justamente onde a expressão de glp-1 é reprimida. Finalmente, quando a expressão de GLD-1 é inibida pelo uso de RNA de interferência, a proteína GLP-1 é expressa
nos blastômeros posteriores (Figura 13.19 C). Essa evidência sugere que a GLD-1 é uma proteína repressora da tradução que controla a expressão de glp-1.
FIGURA 13.19 Regulação da tradução e decisões de linhagem celular no embrião inicial de C. elegans. A. No estágio de quatro células do embrião de C. elegans, a proteína GLP-1 é expressa em duas células anteriores (verde brilhante), mas não em outras células. A tradução do mRNA de glp-1 é regulada pela proteína GLD-1 nas células posteriores. B. A fusão de 3′ UTR glp-1 ao gene repórter lacZ leva à expressão do repórter nas células ABa e ABp do estágio de quatro células do embrião de C. elegans (sombreado, direita). Mutações em sítios de ligação de GLD-1 na região de controle espacial (SCR) causam desrepressão da tradução nas linhagens EMS e P , assim como a perda da função de gld 2 (C). (A. Cortesia de Thomas C. Evans, University of Colorado Anschutz Medical Campus.)
A regulação espacial da tradução de GLP-1 nada mais é do que um
exemplo do controle da tradução no desenvolvimento ou pela GLD-1. Muitos outros mRNA são regulados em relação à tradução e a GLD-1 se liga a outros mRNA-alvo nas células embrionárias e da linhagem germinativa.