Introdução à Genética
6.1 Interações de alelos de um único gene | Variações de dominância
Capítulo 14). Finalmente, as interações gênicas e sua significância na modelagem do fenótipo podem ser deduzidas por meio da análise genética, que é o foco deste capítulo.
As interações gênicas podem ser amplamente classificadas em duas categorias. A
primeira categoria consiste em interações dos alelos de um locus, falando amplamente, variações de dominância. Nos capítulos anteriores, lidamos com a dominância total e a recessividade total, mas conforme veremos neste capítulo, existem outros tipos de dominância, cada uma com a sua própria biologia celular subjacente. Embora essa informação não aborde a variedade de genes que afetam uma função, pode-se aprender muito sobre o papel de um gene ao considerar as interações alélicas. A segunda categoria consiste em interações de dois ou mais loci. Essas interações revelam o número e os tipos de genes no programa geral subjacente a uma função biológica em particular.
6.1 Interações de alelos de um único gene | Variações
de dominância
Existem milhares de diferentes modos de alterar a sequência de um gene, cada um produzindo um alelo mutante, embora apenas alguns desses alelos mutantes apareçam em uma população real. Os alelos mutantes conhecidos de um gene e seu alelo do tipo selvagem são denominados alelos múltiplos, ou série alélica.
Um dos testes realizados de modo rotineiro sobre um novo alelo mutante é verificar
se ele é dominante ou recessivo. Informações básicas sobre a dominância e a recessividade são úteis para trabalhar com a nova mutação e podem ser uma fonte de percepção sobre o modo como o gene funciona, conforme veremos nos exemplos. A dominância é uma manifestação de como os alelos de um gene único interagem em um heterozigoto. Em qualquer experimento, os alelos que interagem podem ser alelos do tipo selvagem e mutantes (+/m) ou dois alelos mutantes diferentes (m1/m2). Foram descobertos diversos tipos de dominância, cada um deles representando um tipo diferente de interação dos alelos.
Dominância completa e recessividade
O tipo mais simples de dominância é a dominância total, ou completa, que
examinamos no Capítulo 2. Um alelo totalmente dominante será expresso no fenótipo quando apenas uma cópia estiver presente, como em um heterozigoto, enquanto o alelo alternativo será totalmente recessivo. Na dominância completa, o homozigoto dominante não pode ser distinguido do heterozigoto; ou seja, no nível fenotípico, A/A = A/a. Conforme mencionado anteriormente, a fenilcetonúria (PKU) e muitas outras doenças humanas monogênicas são totalmente recessivas, enquanto seus alelos do tipo selvagem são dominantes. Outras doenças monogênicas, tais como a acondroplasia, são totalmente dominantes, enquanto, nesses casos, o alelo do tipo selvagem é recessivo. Como essas relações de dominância podem ser interpretadas no nível celular?
A doença PKU é um bom modelo geral em relação às mutações recessivas. Relembre
que a PKU é causada por um alelo defeituoso do gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). Na ausência da PAH normal, a fenilalanina que entra no corpo pelo alimento não é fragmentada e, portanto, acumula-se. Nessas condições, a fenilalanina é convertida em ácido fenilpirúvico, que é transportado até o cérebro por meio da corrente sanguínea e, ali, impede o desenvolvimento normal, levando ao retardo mental. O motivo de o alelo defeituoso ser recessivo é que uma “dose” do alelo P do tipo selvagem produz PAH suficiente para fragmentar a fenilalanina que entra no corpo. Portanto, diz-se que o alelo do tipo selvagem PAH é haplossuficiente. Haplo significa uma dose haploide e suficiente faz referência à capacidade de aquela dose única produzir o fenótipo do tipo selvagem. Portanto, ambos P/P (duas doses) e P/p (uma dose) apresentam atividade de PAH suficiente para resultar na bioquímica celular
normal. Pessoas com p/p apresentam zero dose de atividade de PAH. A Figura 6.1 ilustra a noção geral.
Como podemos explicar as mutações totalmente dominantes? Existem diversos
mecanismos moleculares para dominância. Um mecanismo encontrado regularmente é que o alelo do tipo selvagem de um gene é haploinsuficiente. Na haploinsuficiência, uma dose do tipo selvagem não é suficiente para alcançar níveis de função normais. Presuma que 16 unidades do produto de um gene sejam necessárias para a bioquímica normal e que cada alelo do tipo selvagem possa produzir 10 unidades. Dois alelos do tipo selvagem produzirão 20 unidades do produto, bem superiores ao mínimo. Mas considere o que ocorre se uma das mutações é uma mutação nula, que produz uma proteína não funcional. Uma mutação nula em combinação com um único alelo do tipo selvagem produziria 10 + 0 = 10 unidades, bem inferiores ao mínimo. Portanto, o heterozigoto (tipo selvagem/nulo) é mutante e a mutação é, por definição, dominante. Em camundongos, o gene Tbx1 é haploinsuficiente. Esse gene codifica uma proteína reguladora de transcrição (um fator de transcrição) que atua nos genes responsáveis pelo desenvolvimento da faringe. Um nocaute de um dos alelos do tipo selvagem resulta em uma concentração inadequada da proteína reguladora, que resulta em defeitos no desenvolvimento das artérias faríngeas. Acredita-se que a mesma haploinsuficiência seja responsável pela síndrome de DiGeorge em seres humanos, uma condição com anormalidades cardiovasculares e craniofaciais.
FIGURA 6.1 No heterozigoto, embora a cópia mutada do gene produza uma proteína não funcional, a cópia do tipo selvagem gera proteína funcional suficiente para produzir o fenótipo do tipo selvagem.
Outro tipo importante de mutação dominante é denominado dominante negativo.
Polipeptídios com esse tipo de mutação atuam como “espoliadores” ou “trapaceiros”. Em alguns casos, o produto do gene é uma unidade de uma proteína homodimérica, uma proteína composta por duas unidades do mesmo tipo. No heterozigoto (+/M), o polipeptídio mutante se liga ao polipeptídio do tipo selvagem e atua como um espoliador ao distorcê-lo ou ao interferir de outro modo em sua função. O mesmo tipo de estrago também pode impedir o funcionamento de um heterodímero composto por polipeptídios de diferentes genes. Em outros casos, o produto gênico é um monômero e, nessas situações, o mutante se liga ao substrato e atua como um espoliador ao dificultar a ligação da proteína do tipo selvagem ao substrato.
Um exemplo de mutações que podem atuar como dominantes negativas é observado
no gene da proteína colágeno. Algumas mutações nesse gene dão origem ao fenótipo humano osteogênese imperfeita. O colágeno é uma proteína do tecido conjuntivo formada por três monômeros entrelaçados (um trímero). No heterozigoto mutante, a proteína anormal é enrola-se ao redor de uma ou duas normais e distorce o trímero, levando ao mau funcionamento. Desse modo, o colágeno defeituoso atua como um espoliador. A diferença entre a haploinsuficiência e a ação de um dominante negativo
como causas da dominância de uma mutação está ilustrada na Figura 6.2.
CONCEITO-CHAVE Em relação à maior parte dos genes, uma única cópia do tipo selvagem é adequada para a
expressão total (os referidos genes são haplossu cientes) e suas mutações nulas são totalmente recessivas. As
mutações prejudiciais de genes haploinsu cientes com frequência são dominantes. Mutações nos genes que
codi cam unidades em homodímeros ou heterodímeros podem se comportar como dominantes negativas,
que atuam por meio de proteínas “espoliadoras”.