Introdução à Genética
Duplicações
FIGURA 17.23 Um crossover entre os genes flanqueadores repetitivos esquerdo e direito resulta em dois rearranjos recíprocos, um dos quais corresponde à deleção na síndrome de Williams.
Duplicações
Os processos de mutação cromossômica por vezes produzem uma cópia extra de alguma região cromossômica. As regiões duplicadas podem estar localizadas adjacentes entre si — denominadas duplicação em tandem — ou a cópia extra pode estar localizada em algum outro local no genoma — denominada duplicação insercional. Uma célula diploide que contém uma duplicação apresentará três cópias da região cromossômica em questão: duas em um conjunto cromossômico e uma no outro — um exemplo de uma duplicação heterozigota. Na prófase meiótica, os heterozigotos com duplicação em tandem demonstram uma alça formada pela região extra não pareada.
As duplicações sintéticas de cobertura conhecida podem ser utilizadas
para o mapeamento gênico. Em haploides, por exemplo, uma linhagem cromossomicamente normal que carreia uma nova mutação recessiva m pode ser cruzada com linhagens que contêm numerosos rearranjos geradores de duplicações (p. ex., translocações e inversões pericêntricas). Em qualquer cruzamento, se alguma progênie com duplicação apresentar o fenótipo recessivo, a duplicação não abrangerá o gene m, tendo em vista que, se ela abrangesse, o seu segmento extra mascararia o alelo recessivo m.
Análises das sequências de DNA genômico revelaram um alto nível de
duplicações em seres humanos e na maior parte dos organismos-modelo. Repetições de sequências simples, que se estendem por todo o genoma e são úteis como marcadores moleculares no mapeamento, foram discutidas nos capítulos anteriores. Entretanto, outra classe de duplicações tem por base unidades duplicadas que são muito maiores do que as repetições de sequências simples. As duplicações nessa classe são denominadas duplicações segmentares. As unidades duplicadas nas duplicações segmentares variam de 10 a 50 quilobases de comprimento e abrangem genes inteiros e as regiões entre eles. A extensão das duplicações
segmentares está demonstrada na Figura 17.24, na qual a maior parte das duplicações está dispersa, mas existem alguns casos em tandem. Outra
propriedade demonstrada na Figura 17.24 é que a dispersão das unidades duplicadas está principalmente no mesmo cromossomo, não entre cromossomos. A origem das duplicações segmentares ainda não é conhecida.
FIGURA 17.24 O mapa dos cromossomos humanos 1, 2 e 3 demonstra as posições das duplicações com tamanho superior a 10 quilobases. As linhas de conexão azuis demonstram duplicações intracromossômicas (a maioria). As duplicações intracromossômicas estão demonstradas com barras vermelhas. As letras A e B indicam hotspots nos quais a recombinação de duplicações deu origem a distúrbios genéticos. (Dados de J. A. Bailey et al., “Recent Segmental Duplications in the Human Genome”, Science 297, 2002, 1003-1007.)
Acredita-se que as duplicações segmentares apresentem um papel
importante como substratos para a recombinação homóloga não alélica,
conforme demonstrado na Figura 17.19. O crossing over entre duplicações segmentares pode levar a diversos rearranjos cromossômicos. Esses rearranjos aparentam ter sido importantes na evolução, uma vez que algumas inversões importantes, que são diferenças-chave entre as sequências humanas e de primatas, quase certamente têm origem na NAHR (recombinação homóloga não alélica). Também aparenta ser provável que a NAHR seja responsável pelos rearranjos que causam algumas doenças humanas. Os loci das referidas doenças estão em hotspots de duplicação
segmentar; exemplos dos referidos loci estão demonstrados na Figura
17.24.
Observamos que, em alguns organismos, como os poliploides, o genoma
atual evoluiu como resultado de uma duplicação de todo o genoma ancestral. Após a ocorrência de uma duplicação do genoma inteiro, todos os genes são duplicados. Esses genes duplicados são uma fonte de algumas das duplicações segmentares observadas nos genomas. Um caso bem-estudado é Saccharomyces cerevisiae. A evolução desse genoma foi analisada por meio da comparação da sequência de todo o genoma de S. cerevisiae com o de outra levedura, Kluyveromyces, cujo genoma é semelhante ao do ancestral de levedura. Aparentemente, no período da evolução de Saccharomyces, o genoma ancestral semelhante ao de Kluyveromyces foi duplicado e assim existiam dois conjuntos, cada um contendo o genoma inteiro. Após a ocorrência da duplicação, muitas cópias gênicas foram perdidas de um conjunto ou do outro, e os conjuntos remanescentes foram rearranjados, resultando no genoma atual de Saccharomyces. Esse processo