Introdução à Genética
Distúrbios autossômicos recessivos
FIGURA 2.18 Uma diversidade de símbolos é utilizada na análise de heredogramas humanos.
Distúrbios autossômicos recessivos
O fenótipo afetado de um distúrbio autossômico recessivo é herdado como um alelo recessivo. Portanto, o fenótipo não afetado correspondente foi necessariamente herdado como o alelo dominante correspondente. Por exemplo, a doença humana fenilcetonúria (PKU), discutida anteriormente, é herdada de modo mendeliano simples como um fenótipo recessivo, com a PKU determinada pelo alelo p e a condição normal determinada por P. Portanto, pessoas com essa doença têm genótipo p/p, e pessoas que não apresentam a doença são P/P ou P/p. Relembre que o termo tipo selvagem e seus símbolos alélicos não são utilizados na genética humana, tendo em vista que é impossível definir o tipo selvagem.
Quais padrões em um heredograma revelariam a herança autossômica
recessiva? Os dois pontos-chave são que (1) em geral o distúrbio aparece na progênie de genitores não afetados e (2) a progênie afetada inclui indivíduos dos sexos masculino e feminino. Quando sabemos que tantos homens quanto mulheres são afetados, podemos inferir que muito provavelmente estamos lidando com a herança mendeliana simples de um gene em um autossomo, em vez de um gene em um cromossomo sexual. O heredograma típico a seguir ilustra o ponto-chave de que crianças afetadas nascem de pais não afetados:
A partir desse padrão, podemos deduzir um cruzamento mono-híbrido simples, com o alelo recessivo responsável pelo fenótipo excepcional (indicado em preto). Ambos os genitores têm de ser heterozigotos — digamos, A/a; ambos precisam apresentar um alelo a, tendo em vista que cada um contribuiu com um alelo a para cada criança afetada, e ambos têm de apresentar um alelo A, tendo em vista que são fenotipicamente normais. Podemos identificar os genótipos das crianças (demonstrados da esquerda para a direita) como A/—, a/a, a/a e A/—. Portanto, o heredograma pode ser re-escrito como segue:
Esse heredograma não ampara a hipótese de herança recessiva ligada ao X, tendo em vista que, sob essa hipótese, uma filha afetada necessariamente tem a mãe heterozigota (possível) e o pai hemizigoto, o que é claramente impossível, tendo em vista que o pai teria expressado o fenótipo do distúrbio.
Observe que, embora as regras mendelianas estejam atuando, as proporções
mendelianas não são necessariamente observadas em famílias isoladas em virtude do pequeno tamanho de amostra, conforme previsto anteriormente. No exemplo precedente, observamos uma proporção fenotípica de 1:1 na progênie de um cruzamento mono-híbrido. Se o casal tivesse, digamos, 20 filhos, a proporção seria algo como 15 filhos não afetados e cinco com PKU (uma proporção de 3:1), mas em uma amostra pequena de quatro filhos, qualquer proporção é possível e todas as proporções são comumente encontradas.
FIGURA 2.19 Heredograma de um fenótipo recessivo raro determinado por um alelo recessivo a. Os símbolos gênicos normalmente não são incluídos no heredograma, mas os genótipos são inseridos aqui para referência. As pessoas II-1 e II-5 se casam dentro da família; presume-se que sejam normais, tendo em vista que a condição hereditária em exame é rara. Observe também que não é possível ter certeza sobre o genótipo de algumas pessoas com fenótipo normal; as referidas pessoas são indicadas por A/–. Os indivíduos III-5 e III-6, que geram os recessivos na geração IV, são primos em primeiro grau. Ambos herdaram seu alelo recessivo de um dos avós, seja I-1 ou I-2.
Os heredogramas familiares de distúrbios autossômicos recessivos tendem a
aparentar ser um tanto quanto simples, com poucos símbolos pretos. Uma condição recessiva aparece em grupos de irmãos afetados e as pessoas em gerações anteriores e posteriores tendem a não ser afetadas. Para compreender por que isso é assim, é importante ter alguma compreensão sobre a estrutura genética das populações subjacentes às referidas condições raras. Por definição, se a condição for rara, a maior parte das pessoas não carreia o alelo anormal. Além disso, a maior parte daquelas pessoas que carreia o alelo anormal é heterozigota para ele, em vez de homozigota. O motivo básico de os heterozigotos serem muito mais comuns do que os homozigotos recessivos é que, para ser um homozigoto recessivo, ambos os genitores precisam apresentar o alelo a, mas, para ser um heterozigoto, apenas um genitor precisa apresentá-lo.
O nascimento de uma pessoa afetada normalmente depende da chance rara
de união de genitores heterozigotos não aparentados. Entretanto, a endogamia (cruzamento entre parentes, por vezes denominado consanguinidade em seres humanos) aumenta a chance de que dois heterozigotos cruzem. Um exemplo de
um casamento entre primos é demonstrado na Figura 2.19. Os indivíduos III-5 e III-6 são primos em primeiro grau e produzem dois homozigotos em relação
ao alelo raro. Você pode observar a partir da Figura 2.19 que um ancestral que é um heterozigoto pode produzir muitos descendentes que também são heterozigotos. Portanto, dois primos podem carrear o mesmo alelo recessivo raro herdado de um ancestral em comum. Para que duas pessoas não aparentadas sejam heterozigotas, elas teriam herdado o alelo raro de ambas as suas famílias. Portanto, cruzamentos entre parentes em geral implicam um risco mais alto de produzir distúrbios recessivos do que cruzamentos entre não parentes. Por esse motivo, casamentos de primos em primeiro grau contribuem para uma grande proporção das pessoas com doenças recessivas na população.
Alguns outros exemplos de distúrbios recessivos humanos estão
demonstrados na Figura 2.20. A fibrose cística é uma doença herdada no cromossomo 7 de acordo com as regras mendelianas como um fenótipo autossômico recessivo. Seu sintoma mais importante é a secreção de grandes quantidades de muco para os pulmões, que resulta em morte em virtude de uma combinação de efeitos, mas normalmente precipitada pela infecção do sistema respiratório. O muco pode ser deslocado por tapotagem e a infecção pulmonar pode ser prevenida com antibióticos; portanto, com tratamento, pacientes com fibrose cística podem viver até a fase adulta. O gene da fibrose cística (e seu alelo mutante) foi um dos primeiros genes de doença humana a serem isolados no nível do DNA, em 1989. Essa linha de pesquisa finalmente revelou que o distúrbio é causado por uma proteína defeituosa que normalmente transporta íons cloreto pela membrana celular. A alteração resultante do equilíbrio eletrolítico altera a constituição do muco pulmonar. Essa nova compreensão sobre a função do gene em pessoas afetadas e não afetadas deu esperanças para um tratamento mais efetivo.
FIGURA 2.20 As posições dos genes mutados em algumas doenças monogênicas, mostradas nos 23 pares de cromossomos em um ser humano. Cada cromossomo apresenta um padrão de bandas característico. X e Y são os cromossomos sexuais (XX em mulheres e XY em homens). Os genes associados a cada doença estão demonstrados em parênteses.
O albinismo humano também é herdado de modo autossômico recessivo-
padrão. O alelo mutante é de um gene que normalmente sintetiza o pigmento melanina marrom ou preto, normalmente encontrado na pele, nos cabelos e na