Aneuploidia

Animais poliploides. Conforme observado anteriormente, a poliploidia é mais comum em plantas do que em animais, mas existem casos de animais poliploides de ocorrência natural. Espécies poliploides de platelmintos, sanguessugas e camarões de água salgada se reproduzem por meio de partenogênese. Drosophilae triploides e tetraploides foram sintetizadas experimentalmente. Entretanto, os exemplos não estão limitados a essas chamadas formas inferiores. Anfíbios e répteis poliploides de ocorrência natural são surpreendentemente comuns. Eles apresentam diversos modos de reprodução: espécies poliploides de rãs e sapos têm na reprodução sexuada, enquanto salamandras e lagartos poliploides são partenogenéticos. Salmonidae (a família de peixes que inclui o salmão e a truta) é um exemplo conhecido das diversas espécies de animais que aparentam ter sido originadas por poliploidia ancestral.

A esterilidade dos triploides tem sido explorada comercialmente em

animais, bem como em plantas. Ostras triploides têm sido desenvolvidas em virtude de apresentarem uma vantagem comercial sobre as diploides. Os diploides passam por uma temporada de produção de ovos, quando não são palatáveis, mas os triploides estéreis não põem ovos e são palatáveis durante o ano todo.

Aneuploidia

A aneuploidia é a segunda maior categoria de aberrações cromossômicas na qual o número de cromossomos é anormal. Um aneuploide é um organismo cujo número de cromossomos difere daquele do tipo selvagem em parte de um conjunto cromossômico. Em geral, o conjunto cromossômico aneuploide difere do tipo selvagem em apenas um cromossomo, ou em um pequeno número de cromossomos. Um aneuploide pode apresentar um número de cromossomos superior ou inferior àquele do tipo selvagem. A

nomenclatura aneuploide (ver Tabela 17.1) tem por base o número de cópias do cromossomo específico no estado aneuploide. Em relação aos autossomos em organismos diploides, o aneuploide 2n + 1 é trissômico, 2n — 1 é monossômico e 2n — 2 (o “— 2” representa a perda de ambos os homólogos de um cromossomo) é nulissômico. Em haploides, n + 1 é dissômico. É utilizada uma anotação especial para descrever os cromossomos sexuais aneuploides, tendo em vista que ela deve lidar com dois cromossomos diferentes. A notação meramente lista as cópias de cada cromossomo sexual, tal como XXY, XYY, XXX ou XO (o “O” refere-se à ausência de um cromossomo e é incluído para demonstrar que o símbolo X único não é um erro tipográfico).

Não disjunção. A causa da maior parte das aneuploidias é a não disjunção no curso da meiose ou da mitose. Disjunção é outra palavra para a segregação normal de cromossomos ou cromátides homólogas para polos opostos nas divisões meióticas ou mitóticas. A não disjunção é uma falha desse processo, na qual dois cromossomos ou duas cromátides se dirigem incorretamente para um polo e não para o outro.

A não disjunção mitótica pode ocorrer à medida que as células se

dividem durante o desenvolvimento. Como resultado, partes do corpo serão aneuploides (setores aneuploides). A não disjunção meiótica é observada mais comumente. Nesse caso, os produtos da meiose são aneuploides, levando a descendentes totalmente aneuploides. Na não disjunção meiótica, os cromossomos podem falhar em se separar na primeira ou na segunda

divisão meiótica (Figura 17.12). De qualquer modo, são produzidos gametas n — 1 e n + 1. Se um gameta n — 1 é fertilizado por um gameta n, é produzido um zigoto monossômico (2n — 1). A fusão de um gameta n + 1 e um gameta n produz um trissômico 2n + 1.

CONCEITO-CHAVE Os organismos aneuploides resultam principalmente de não disjunção na

meiose parental.

FIGURA 17.12 Produtos aneuploides da meiose (ou seja, os gametas) são produzidos por meio da não disjunção na primeira ou na segunda divisão meiótica. Observe que todos os outros cromossomos estão presentes em números normais, incluindo nas células nas quais nenhum cromossomo está demonstrado.

A não disjunção ocorre espontaneamente. Assim como a maior parte das

mutações gênicas, ela é um exemplo de uma falha ao acaso de um processo celular básico. Os processos moleculares precisos que falham não são conhecidos, mas, em sistemas experimentais, a frequência de não disjunção pode ser aumentada por meio da interferência com a polimerização dos microtúbulos, inibindo, assim, a movimentação cromossômica normal. Aparentemente, a disjunção apresenta maior probabilidade de erro na meiose I. Essa falha não é uma surpresa, tendo em vista que a disjunção normal na anáfase I requer que as cromátides homólogas da tétrade permaneçam pareadas durante a prófase I e a metáfase I, além de crossovers. Contrariamente, a disjunção adequada na anáfase II ou na mitose requer que o centrômero se divida adequadamente, mas não requer o pareamento cromossômico ou o crossing over.

Os crossovers são um componente necessário do processo de disjunção

normal. De algum modo, a formação de um quiasma ajuda a manter um bivalente unido e assegura que as duas díades irão se dirigir para os polos opostos. Na maior parte dos organismos, crossing over é suficiente para assegurar que todos os bivalentes apresentarão no mínimo um quiasma por meiose. Em Drosophila, muitos dos cromossomos que sofreram não disjunção observados em gametas dissômicos (n + 1) são não recombinantes, demonstrando que eles surgem a partir de meioses nas quais não ocorre um crossing over naquele cromossomo. Foram realizadas observações semelhantes em trissomias humanas. Além disso, em inúmeros organismos experimentais diferentes, as mutações que interferem com a recombinação apresentam o efeito de aumentar maciçamente a frequência de não disjunção na meiose I. Todas essas observações fornecem evidências em relação ao papel do crossing over na manutenção do pareamento cromossômico; na ausência dessas associações, os cromossomos são vulneráveis à não disjunção na anáfase I.

CONCEITO-CHAVE Os crossovers são necessários para manter os bivalentes pareados até a

anáfase I. Se o crossing over por algum motivo falha, ocorre a não disjunção de primeira

divisão.

Monossômicos (2n — 1). Os monossômicos apresentam a ausência de uma cópia de um cromossomo. Na maior parte dos organismos diploides, a ausência de uma cópia de um cromossomo de um par é deletéria. Em seres humanos, os monossômicos em relação a qualquer dos autossomos morrem in utero. Muitos monossômicos do cromossomo X também morrem in utero, mas alguns são viáveis. Um complemento cromossômico humano de 44 autossomos mais um único X produz uma condição conhecida como síndrome de Turner, representada como XO. As pessoas afetadas apresentam um fenótipo característico: elas são mulheres estéreis, de estatura baixa e com frequência apresentam uma frouxidão da pele que se

estende entre o pescoço e os ombros (Figura 17.13). Embora a sua inteligência esteja próxima do normal, algumas de suas funções cognitivas específicas são defeituosas. Aproximadamente 1 em 5.000 nascimentos do sexo feminino demonstra a síndrome de Turner.

Geneticistas utilizaram plantas monossômicas viáveis para mapear alelos

mutantes recessivos recém-descobertos em um cromossomo específico. Por exemplo, pode-se produzir um conjunto de linhagens monossômicas, cada uma sabidamente sem um cromossomo diferente. Os homozigotos em relação ao novo alelo mutante são cruzados com cada linhagem monossômica e a progênie de cada cruzamento é inspecionada em relação ao fenótipo recessivo. O aparecimento do fenótipo recessivo identifica o cromossomo que não apresenta uma cópia como aquele no qual o gene normalmente está localizado. O teste funciona porque metade dos gametas de um monossômico 2n — 1 fértil será n — 1 e, quando um gameta n — 1 é fertilizado por um gameta que contém uma nova mutação no cromossomo homólogo, o alelo mutante será o único alelo daquele gene presente e, portanto, será expresso.

Para ilustrar, presumiremos que um gene A/a se encontra no cromossomo

2. Prevê-se que cruzamentos de a/a com monossômicos para o cromossomo 1 e o cromossomo 2 produzam resultados diferentes (o cromossomo 1 é abreviado cr1):

Trissômicos (2n + 1). Os trissômicos contêm uma cópia extra de um cromossomo. Em organismos diploides em geral, o desequilíbrio cromossômico da condição trissômica pode resultar em anormalidade ou morte. Entretanto, existem muitos exemplos de trissômicos viáveis. Além disso, os trissômicos podem ser férteis. Quando as células de alguns organismos trissômicos são observadas ao microscópio no momento do pareamento cromossômico meiótico, observa-se que os cromossomos trissômicos formam um grupo associado de três (um trivalente), enquanto os outros cromossomos formam bivalentes regulares.

FIGURA 17.13 A síndrome de Turner resulta da presença de um único cromossomo X (XO).

Quais razões genéticas podem ser esperadas para genes no cromossomo

trissômico? Consideraremos um gene A que está próximo do centrômero naquele cromossomo e assumiremos que o genótipo é A/a/a. Além disso, postularemos que, na anáfase I, os dois centrômeros pareados no trivalente passam para polos opostos e que o outro centrômero passa aleatoriamente para qualquer polo. Em seguida, podemos prever as três segregações

igualmente frequentes demonstradas na Figura 17.14. Essas segregações resultam em uma razão gamética geral, conforme demonstrado nos seis

compartimentos da Figura 17.14; ou seja:

A

a

A/a

a/a

Se estiver disponível um conjunto de linhagens, cada uma carreando um cromossomo trissômico diferente, então uma mutação gênica pode ser localizada em um cromossomo por meio da determinação de qual das linhagens proporciona uma razão trissômica do tipo precedente.

Existem diversos exemplos de trissomias humanas viáveis. Diversos

tipos de trissômicos de cromossomos sexuais podem viver até a fase adulta. Cada um desses tipos é observado a uma frequência de aproximadamente 1 em 1.000 nascimentos vivos do sexo relevante. (Ao considerar as trissomias dos cromossomos sexuais humanos, relembre que o sexo dos mamíferos é determinado pela presença ou pela ausência do cromossomo Y.) A combinação XXY resulta na síndrome de Klinefelter. Pessoas com essa síndrome são homens que apresentam constituições magras, um QI

levemente comprometido e são estéreis (Figura 17.15). Outra combinação anormal, XYY, apresenta um histórico controverso. Foram realizadas tentativas de ligar a condição XYY a uma predisposição à violência. Entretanto, atualmente está claro que uma condição XYY de modo algum garante tal comportamento. A maior parte dos homens XYY é fértil. As meioses demonstram pareamento normal do X com um dos Y; o outro Y não pareia e não é transmitido para os gametas. Portanto, os gametas contêm X ou Y, nunca YY ou XY. Trissômicos triplo X (XXX) são mulheres fenotipicamente normais e férteis. A meiose demonstra o pareamento de apenas dois cromossomos X; o terceiro não pareia. Portanto, os ovócitos apresentam apenas um X e, assim como aquela de homens XYY, a condição não é transmitida para a progênie.

FIGURA 17.14 Três segregações igualmente prováveis podem ocorrer na meiose de um trissômico A/a/a, produzindo os genótipos demonstrados.

FIGURA 17.15 A síndrome de Klinefelter resulta da presença de dois cromossomos X e um cromossomo Y.

Das trissomias humanas, o tipo mais familiar é a síndrome de Down

(Figura 17.16), discutida brevemente no início do capítulo. A frequência da síndrome de Down é de aproximadamente 0,15% de todos os nascimentos vivos. A maioria das pessoas afetadas apresenta uma cópia extra do cromossomo 21, causada pela não disjunção do cromossomo 21 em um genitor cromossomicamente normal. Nesse tipo esporádico de síndrome de Down, não existe um histórico familiar de aneuploidia. Alguns tipos mais raros de síndrome de Down surgem a partir de translocações (um tipo de rearranjo cromossômico, discutido posteriormente no capítulo); nesses casos, conforme veremos, a síndrome de Down recorre no heredograma, tendo em vista que a translocação pode ser transmitida do genitor para o filho.

Os fenótipos combinados que compõem a síndrome de Down incluem

retardo mental (com QI na faixa de 20 a 50); face achatada e larga; olhos com dobra epicântica; estatura baixa; mãos curtas com uma prega na parte intermediária; e uma língua grande e sulcada. As mulheres podem ser férteis e produzir progênie normal ou trissômica, mas os homens são estéreis, com raríssimas exceções. A expectativa de vida média é de aproximadamente 17 anos e apenas 8% das pessoas com síndrome de Down sobrevivem até depois dos 40 anos de idade.

FIGURA 17.16 A síndrome de Down resulta da presença de uma cópia extra do cromossomo 21.

A incidência da síndrome de Down está relacionada com a idade

materna: mães mais velhas apresentam um risco muito elevado de ter um

filho com síndrome de Down (Figura 17.17). Por esse motivo, a análise cromossômica do feto (por meio de amniocentese ou de amostra de vilosidades coriônicas) atualmente é recomendada para mães gestantes mais velhas. Também foi demonstrado um efeito menos pronunciado da idade paterna.

Embora o efeito da idade materna tenha sido conhecido há muitos anos,

ainda não se sabe a sua causa. Não obstante, existem algumas correlações biológicas interessantes. Com a idade, possivelmente o cromossomo bivalente apresenta menos probabilidade de permanecer unido durante a prófase I da meiose. A parada meiótica dos ovócitos (meiócitos femininos) no final da prófase I é um fenômeno comum em muitos animais. Em mulheres, todos os ovócitos param no diplóteno antes do nascimento. A meiose é retomada a cada período menstrual, o que significa que os cromossomos bivalentes devem permanecer adequadamente associados por até cinco ou mais décadas. Se especularmos que essas associações apresentam uma probabilidade crescente de ruptura por acidente na medida em que o tempo passa, podemos imaginar um mecanismo que contribui para o aumento da não disjunção materna com a idade. Consistente com essa especulação, a maior parte das não disjunções relacionadas com o efeito da idade materna ocorre em virtude da não disjunção na anáfase I, não na anáfase II.