Conceito de balanço gênico

FIGURA 17.17 Mães mais velhas apresentam uma proporção mais alta de bebês com síndrome de Down do que mães mais jovens. (Dados de L. S. Penrose e G. F. Smith, Down’s Anomaly. Little, Brown and Company, 1966.)

Os únicos outros trissômicos autossômicos humanos que sobrevivem até

o nascimento são aqueles com a trissomia do cromossomo 13 (síndrome de Patau) e a trissomia do cromossomo 18 (síndrome de Edwards). Ambos apresentam anormalidades físicas e mentais graves. A síndrome fenotípica da trissomia do cromossomo 13 inclui fenda labial; cabeça pequena e malformada; pés “arqueados”; e expectativa de vida média de 130 dias. A trissomia do cromossomo 18 inclui orelhas tipo fauno (implantação baixa), mandíbula estreita, pelve estreita e pés arqueados; quase todos os bebês com trissomia do 18 morrem nas primeiras semanas após o nascimento. Todos os outros trissômicos morrem in utero.

Conceito de balanço gênico

Ao considerar a euploidia aberrante, observamos que um aumento no número de conjuntos de cromossomos completos está correlacionado com o maior tamanho do organismo, mas que a forma e as proporções gerais do organismo permanecem em grande parte as mesmas. Contrariamente, a aneuploidia autossômica tipicamente altera a forma e as proporções do organismo de modos característicos.

As plantas tendem a ser um pouco mais tolerantes à aneuploidia do que

os animais. Estudos no estramônio (Datura stramonium) fornecem um exemplo clássico dos efeitos da aneuploidia e da poliploidia. Nessa planta, o número de cromossomos haploides é 12. Conforme esperado, o estramônio poliploide é proporcional, assim como o diploide normal, apenas maior. Contrariamente, cada um dos 12 trissômicos possíveis é desproporcional, mas de diferentes modos entre si, conforme exemplificado

pelas alterações na forma da cápsula da semente (Figura 17.18). As 12 trissomias diferentes levam a 12 alterações diferentes e características na forma da cápsula. De fato, essas características e outras dos trissômicos individuais são tão confiáveis que a síndrome fenotípica pode ser utilizada para identificar plantas que carreiam uma trissomia em particular. De modo semelhante, os 12 monossômicos são, eles próprios, diferentes entre si e de cada um dos trissômicos. Em geral, um monossômico em relação a um cromossomo em particular é mais gravemente anormal do que o trissômico correspondente.

Observamos tendências semelhantes em animais aneuploides. Na mosca-

das-frutas Drosophila, os únicos aneuploides autossômicos que sobrevivem até a fase adulta são os trissômicos e os monossômicos em relação ao cromossomo 4, que é o menor cromossomo de Drosophila, representando apenas aproximadamente 1 a 2% do genoma. Os trissômicos em relação ao cromossomo 4 são apenas levemente afetados e são muito menos anormais do que os monossômicos em relação ao cromossomo 4. Em seres humanos, nenhum monossômico autossômico sobrevive até o nascimento, mas, conforme já declarado, três tipos de trissômicos autossômicos podem sobreviver. Assim como é verdadeiro para o estramônio aneuploide, cada um desses três trissômicos demonstra síndromes fenotípicas únicas em virtude dos efeitos especiais de doses alteradas de cada um desses cromossomos.

FIGURA 17.18 Cada um dos 12 trissômicos possíveis de Datura é desproporcional de um modo diferente. A. Fruto de Datura. B. Cada desenho é do fruto de um trissômico diferente, com sua respectiva denominação. (A. iStockphoto/Thinkstock.)

Por que os aneuploides são muito mais anormais do que os poliploides?

Por que a aneuploidia em relação a cada cromossomo apresenta seus próprios efeitos fenotípicos característicos? E por que os monossômicos são em geral mais gravemente afetados do que os trissômicos correspondentes? As respostas aparentam ser certamente uma questão de balanço gênico. Em um euploide, a razão de genes em qualquer cromossomo com relação aos genes em outros cromossomos é sempre 1:1, independentemente de estarmos considerando um monoploide, diploide, triploide ou tetraploide. Por exemplo, em um tetraploide, em razão ao gene A no cromossomo 1 e ao gene B no cromossomo 2, a razão é de 4 A:4 B, ou 1:1. Contrariamente, em um aneuploide, a razão de genes no cromossomo aneuploide em relação aos genes em outros cromossomos difere do tipo selvagem em 50%:50% em relação aos monossômicos; 150% para os trissômicos. Com a utilização do mesmo exemplo anterior, em um trissômico em razão ao cromossomo 2, observamos que a razão dos genes A e B é de 2 A:3 B. Portanto, podemos verificar que os genes aneuploides estão desbalanceados. Como o fato de estarem desbalanceados nos ajuda a responder as questões levantadas?

Em geral, a quantidade de transcritos produzida por um gene é

diretamente proporcional ao número de cópias daquele gene em uma célula. Ou seja, em relação a um determinado gene, a taxa de transcrição está diretamente relacionada com o número de moldes de DNA disponíveis. Portanto, quanto mais cópias do gene, mais transcritos são produzidos e mais do produto proteico correspondente é produzido. Essa relação entre o número de cópias de um gene e a quantidade do produto gênico produzida é denominada efeito de dosagem gênica.

Podemos inferir que a fisiologia normal em uma célula depende da razão

adequada de produtos gênicos na célula euploide. Essa razão é o balanço gênico normal. Se a dosagem relativa de determinados genes for alterada — por exemplo, em virtude da remoção de uma das duas cópias de um cromossomo (ou até mesmo de um segmento dele) —, podem surgir desequilíbrios fisiológicos nas vias celulares.

Em alguns casos, os desbalanceamentos de aneuploidia resultam dos

efeitos de alguns poucos genes “importantes”, cuja dosagem foi alterada, em vez de alterações na dosagem de todos os genes em um cromossomo. Tais genes podem ser considerados haploanormais (resultando em um fenótipo anormal, se presente apenas uma vez), ou triploanormais (resultando em um fenótipo anormal, se presente em três cópias), ou ambos. Eles contribuem significativamente para as síndromes fenotípicas aneuploides. Por exemplo, o estudo de pessoas trissômicas em relação a apenas uma parte do cromossomo 21 tornou possível localizar os genes que contribuem para a síndrome de Down em diversas regiões do cromossomo 21; os resultados indicam que alguns aspectos do fenótipo podem ocorrer em virtude da tripla anormalidade em relação a genes importantes únicos nessas regiões cromossômicas. Além dos efeitos desses genes importantes, outros aspectos das síndromes aneuploides provavelmente resultam dos efeitos cumulativos da aneuploidia de diversos genes cujos produtos estão todos desbalanceados. Indubitavelmente, o fenótipo aneuploide inteiro resulta de uma combinação dos efeitos do desbalanço de alguns genes importantes, juntamente com um desbalanço cumulativo de muitos genes menos importantes.

Entretanto, o conceito de balanço gênico não nos informa o motivo pelo

qual a apresentação de poucos produtos gênicos (monossomia) é muito pior para um organismo do que a apresentação de muitos produtos gênicos (trissomia). Paralelamente, podemos indagar por que existem muito mais genes haploanormais do que triploanormais. Uma chave para explicar a anormalidade extrema dos monossômicos é que quaisquer alelos recessivos deletérios presentes em um autossomo monossômico serão automaticamente expressos.

Como aplicamos a ideia de balanço gênico para casos de aneuploidia de

cromossomos sexuais? O balanço gênico é mantido também em relação aos cromossomos sexuais, mas também devemos levar em consideração as propriedades especiais dos cromossomos sexuais. Em organismos com determinação sexual XY, o cromossomo Y aparenta ser um cromossomo X degenerado, no qual existem muito poucos genes funcionais além de alguns relacionados com a própria determinação sexual, à produção de espermatozoides, ou ambas. O cromossomo X, por outro lado, contém muitos genes relacionados com processos celulares básicos (“genes de manutenção”), presentes no cromossomo que por fim evoluiu para o cromossomo X. Os mecanismos de determinação sexual XY provavelmente evoluíram independentemente de 10 a 20 vezes em diferentes grupos taxonômicos. Por exemplo, aparentemente existe um mecanismo de determinação sexual para todos os mamíferos, mas ele é completamente diferente do mecanismo que regula a determinação sexual XY nas moscas-das-frutas.

Em um sentido, os cromossomos X são naturalmente aneuploides. Em

espécies com um sistema de determinação sexual XY, as fêmeas apresentam dois cromossomos X, enquanto os machos apresentam apenas um. Não obstante, os genes de manutenção do cromossomo X são expressos de modo aproximadamente igual por célula em fêmeas e em machos. Em outras palavras, existe compensação de dose. Como essa compensação é conquistada? A resposta depende do organismo. Nas moscas-das-frutas, o cromossomo X do macho aparenta estar hiperativado, possibilitando que ele seja transcrito no dobro da taxa de cada cromossomo X na fêmea. Como resultado, o macho XY de Drosophila apresenta uma dosagem do gene X equivalente àquela de uma fêmea XX. Em mamíferos, contrariamente, a regra é que não importa quantos cromossomos X estejam presentes, existe apenas um cromossomo X ativo em relação à transcrição em cada célula somática. Essa regra proporciona à fêmea XX de mamíferos uma dosagem gênica do X equivalente àquela de um macho XY. A compensação de dose em mamíferos é conquistada por meio da inativação do cromossomo X. Uma fêmea com dois cromossomos X, por exemplo, é um mosaico de dois tipos celulares, no qual um ou outro cromossomo X está ativo. Examinamos

esse fenômeno no Capítulo 12. Portanto, indivíduos XY e XX produzem as mesmas quantidades de produtos dos genes de manutenção do cromossomo X. A inativação do cromossomo X também explica o motivo pelo qual os seres humanos triplo X são fenotipicamente normais: apenas um dos três cromossomos X está ativo em relação à transcrição em uma determinada célula. De modo semelhante, um homem XXY é apenas moderadamente afetado, tendo em vista que apenas um de seus dois cromossomos X está ativo em cada célula.

Por que os indivíduos XXY são anormais, tendo em vista que indivíduos

triplo X são fenotipicamente normais? Ocorre que alguns poucos genes dispersos em um “X inativo” ainda estão ativos em relação à transcrição. Em homens XXY, esses genes são transcritos no dobro do nível em que são transcritos em homens XY. Em mulheres XXX, por outro lado, os poucos genes transcritos estão ativos em apenas 1,5 vez o nível em que são transcritos em mulheres XX. Esse nível mais baixo de “aneuploidia funcional” em XXX do que em XXY, somado ao fato de que os genes do X ativo aparentam levar à feminilização, podem explicar o fenótipo feminilizado dos machos XXY. A gravidade da síndrome de Turner (XO) pode ocorrer em virtude dos efeitos deletérios da monossomia e a mais baixa atividade dos genes transcritos das fêmeas X (em comparação às XX). Conforme normalmente é observado em relação aos aneuploides, a monossomia do cromossomo X produz um fenótipo mais anormal do que a presença de uma cópia extra do mesmo cromossomo (mulheres triplo X ou homens XXY).

A dosagem gênica também é importante nos fenótipos de poliploides.

Zigotos poliploides humanos surgem por meio de diversos tipos de erros na divisão celular. A maior parte morre in utero. Ocasionalmente, nascem bebês triploides, mas nenhum sobrevive. Esse fato aparenta violar o princípio de que os poliploides são mais normais do que os aneuploides. A explicação para essa contradição parece estar relacionada com a compensação de dose do cromossomo X. Parte da regra em relação ao balanço gênico em organismos que apresentam um único X ativo parece ser que deve haver um X ativo para cada duas cópias do complemento cromossômico autossômico. Portanto, observa-se que algumas células em mamíferos triploides apresentam um X ativo, enquanto outras, surpreendentemente, apresentam dois. Nenhuma situação está em balanço com os genes autossômicos.

CONCEITO-CHAVE A aneuploidia é quase sempre deletéria em virtude do desbalanceamento

gênico: a razão de genes é diferente daquela em euploides e essa diferença interfere na função

normal do genoma.