Introdução à Genética
Acentuassomo de β-interferona
Para compreender melhor o que um acentuassomo é e como ele atua
sinergicamente, vejamos um exemplo específico.
Acentuassomo de β-interferona
O gene humano de β-interferona, que codifica a proteína antiviral interferona, é um dos genes mais bem-caracterizados em eucariotos. Ele normalmente está desligado, mas é ativado até níveis de transcrição muito altos na infecção viral. A chave para a ativação desse gene é a montagem de fatores de transcrição em um acentuassomo a aproximadamente 100 pb upstream do TATA boxe e do sítio de início da transcrição. Todas as proteínas reguladoras do acentuassomo de β-interferona se ligam à mesma face da dupla-hélice de DNA. Ligadas ao outro lado da hélice estão diversas proteínas estruturais que dobram o DNA e possibilitam que as diferentes proteínas reguladoras se toquem e formem um complexo ativado. Quando todas as proteínas reguladoras estão ligadas e interagindo corretamente, elas formam uma “plataforma”, um sítio de ligação de alta afinidade para a proteína CBP, uma proteína coativadora que também recruta o maquinário de transcrição. A grande proteína CBP também contém uma atividade de histona acetilase intrínseca que modifica os nucleossomos e facilita os níveis altos de transcrição.
FIGURA 12.18 O acentuassomo de β-interferona. Neste caso, os fatores de transcrição recrutam um coativador (CBP), que se liga aos fatores de transcrição e à RNA polimerase II, iniciando a transcrição.
Embora o promotor de β-interferona esteja demonstrado sem
nucleossomos na Figura 12.18, o acentuassomo de fato é circundado por
dois nucleossomos, denominados nuc 1 e nuc 2 na Figura 12.19. Um deles, nuc 2, está estrategicamente posicionado no TATA boxe e no sítio de início da transcrição. GCN5, outro coativador, se liga e acetila os dois nucleossomos. Após a acetilação, os fatores ativadores de transcrição recrutam o coativador CBP, a holoenzima RNA pol II e o complexo de remodelagem da cromatina SWI-SNF. SWI-SNF em seguida é posicionado para afastar o nucleossomo 37 pb do TATA boxe, tornando o TATA boxe acessível à proteína de ligação TATA e possibilitando que a transcrição seja iniciada.
As interações cooperativas ajudam a explicar diversas observações que
causam perplexidade a respeito dos acentuadores. Por exemplo, elas explicam por que a mutação de qualquer fator de transcrição ou sítio de ligação reduzir dramaticamente a atividade do acentuador. Elas também explicam por que a distância entre os sítios de ligação dentro do acentuador é uma característica crítica. Além disso, os acentuadores não precisam estar próximos do sítio de início da transcrição, como é o exemplo demonstrado