Vírus de DNA

Os vírus podem causar câncer pela utilização de mecanismos diretos e

indiretos. Os vírus podem ativar oncogenes (c-onc) celulares diretamente quando uma parte de seu genoma (pró-vírus) é integrada a montante do oncogene. Os vírus de DNA de fita dupla e os retrovírus podem se integrar ao genoma do hospedeiro. A inserção pode ser mutagênica, ativando o c-onc, causando alteração da qualidade ou quantidade da expressão genética subsequente (mutagênese insercional). Alguns vírus capturam (causam a transdução) o c-onc ao se integrarem ao genoma do hospedeiro, tornando-o um verdadeiro oncogene viral (v-onc). Esse é o caso do vírus do sarcoma de Rous. O vírus foi descoberto em 1911 quando se descobriu que um oncogene viral (src) era capaz de transformar fibroblastos de galinha. Os produtos dos genes virais também podem causar a transativação de c-oncs, causando a ativação ou repressão de vários genes celulares. Muitos oncovírus exercem seu efeito causando mutação e bloqueio de genes supressores de tumores (p53 e pRb). Isso causa a proliferação descontrolada das células danificadas, pois os processos de reparo ou apoptose não ocorrem.

Os vírus podem ser fatores indiretos no processo de oncogênese. Vírus,

como o HIV, causam depressão acentuada dos mecanismos de imunidade celular e, associados a vírus, como o HTLV-1, podem infectar diretamente as células imunológicas (linfócitos CD4). A imunossupressão também pode prejudicar a detecção precoce de determinados cânceres. Uma característica no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular após a infecção pelos vírus da hepatite B ou C pode ser a regeneração e proliferação celular disseminadas que ocorrem depois do aparecimento da cirrose.

Oncovírus incluem tanto os vírus de DNA quanto os de RNA. Eles serão

discutidos separadamente.

Vírus de DNA

Papilomavírus: papilomavírus humanos

O câncer do colo do útero, diversos cânceres anogenitais, carcinoma

laríngeo, câncer de pele e determinados tumores de cabeça e pescoço estão associados ao papilomavírus humano (HPV). Os genótipos de alto risco incluem o HPV-16, 18, 31 e 45. O HPV causa câncer por meio da desabilitação de genes supressores de tumores (p53 e pRb) pela ligação das proteínas virais E6 e E7 a eles. Após a integração viral, ocorre a ativação das proteínas E6 e E7. O HPV também escapa da vigilância do sistema imunológico expressando proteínas estruturais tardias apenas nas camadas epiteliais proliferativas acima da membrana basal – um local que em geral é imunologicamente privilegiado e protegido da vigilância do sistema imune.

Herpes-vírus: vírus Epstein-Barr

O vírus Epstein-Barr (EBV) é um gama-herpes-vírus que causa imortalização disseminada das células B e uma resposta policlonal de anticorpos. As células T citotóxicas geralmente controlam a proliferação das células B quando o sistema imune está intacto. Os cânceres decorrentes da infecção por EBV estão relacionados à ausência de uma resposta imune celular suficiente (CMI). O linfoma de Burkitt (LB) ocorre nas crianças das regiões tropicais da África e Papua-Nova Guiné manifestando-se, tipicamente, como um tumor que afeta a linha da mandíbula. Ele ocorre em áreas em que a imunidade celular da população está deprimida devido à sobrecarga da malária causada pelo Plasmodium falciparum. O LB resulta de translocação cromossômica t (8:14/22/2) entre o c-onc (c-myc), no cromossomo 8, e os genes das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas, no cromossomo 14 (pesada) ou 2 e 22 (leve). Devido à proliferação continuada das células B e a produção de anticorpos, o c-myc é posto sob o controle dos genes das imunoglobulinas, resultando na superexpressão do oncogene. O EBV também desregula os genes supressores de tumores usando uma proteína nuclear, EBNA 5. A transativação dos oncogenes celulares já foi descrita. Outra proteína do EBV, a LMP 1, ativa o bcl-2, resultando na redução da apoptose. Outros cânceres causados pelo EBV incluem: carcinoma nasofaríngeo, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e linfoma primário do sistema nervoso central em pacientes com HIV/AIDS. O EBV também causa a doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) e a doença linfoproliferativa ligada ao X (síndrome de Duncan).

HHV8/HVSK

O HHV 8 foi identificado em 1994 nos tecidos de pacientes com AIDS e sarcoma de Kaposi, um tumor que afeta as células endoteliais e células fusiformes. Diversos produtos virais estão associados ao câncer, induzindo oncogenes celulares assim como alterando os genes supressores de tumores. Esses produtos incluem o LANA (produto de latência), um homólogo do bcl 2, um homólogo da Il-6 e uma ciclina viral. O HHV-8 também está associado ao linfoma de efusão primária ou de cavidade corporal e doença de Castleman multicêntrica.

Hepadnavírus: hepatite B

A hepatite B é uma causa do carcinoma hepatocelular (CHC) e fatores como a presença de cirrose crônica e a aquisição da infecção na infância predispõem ao desenvolvimento do câncer. A hepatite B pode causar o CHC empregando estratégias diferentes. Mutagênese insercional aleatória, desregulação do c-myc, inativação dos genes supressores de tumores assim como a transativação de oncogenes celulares pela proteína X do vírus da hepatite B são formas diretas pelas quais o vírus opera para transformar as células. A via indireta, por meio da regeneração celular, já foi mencionada. Pode-se prevenir o desenvolvimento do CHC relacionado à hepatite B através da imunização ativa.

Vírus de RNA

Retrovírus: HTLV-1

O HTLV-1 é o agente implicado na leucemia/linfoma de células T do

adulto (LLAT). Esse tumor afeta, primariamente, pessoas de origem japonesa, manifestando-se, tipicamente, vários anos depois da infecção inicial. O HTLV-1 emprega uma estratégia de transativação por meio de duas proteínas virais, chamadas Tax e Rex. A Tax ativa a expressão da IL-2, um potente ativador da proliferação das células T. Isso resulta em uma população descontrolada de células T com expansão clonal.

HIV

O HIV não é considerado um oncovírus verdadeiro, mas pode ser um cofator nos processos oncogênicos, deprimindo a imunidade celular e permitindo o desenvolvimento de cânceres oportunistas.

Flavivírus: hepatite C

A hepatite C é outra causa de CHC. O mecanismo da oncogênese pode estar ligado a um gene viral não estrutural. A hepatite C também pode causar linfomas de células B.

Outros vírus

Os adenovírus e os poliomavírus estão implicados no desenvolvimento de câncer em diversos animais. Até o momento, nenhum câncer humano foi atribuído a eles, apesar de existir uma ligação entre o vírus JC e o carcinoma colorretal humano.

Pontos principais

 Pode-se definir a oncogênese como a progressão das mudanças

citológicas, genéticas e celulares, resultando no desenvolvimento de um tumor maligno.

 A transformação refere-se ao processo que as células normais sofrem

para se tornar entidades malignas.

 As mutações podem ocasionar um “ganho de função” de determinados

oncogenes ou a “perda de função” dos genes supressores de tumores, p53 e pRb.

 Geralmente considera-se o câncer como um processo de várias etapas e

mais de uma mutação que ocorre em um período de tempo resulta em doença.

 O sistema imunológico desempenha um papel vital na vigilância dos

tumores e a imunodeficiência celular pode contribuir indiretamente para o processo oncogênico.

 Acredita-se que 15% de todos os cânceres humanos tenham uma

etiologia viral.

 Os vírus podem causar câncer através de mecanismos diretos e

indiretos.

 As estratégias diretas usadas pelos vírus para transformar as células

incluem a mutagênese insercional, transdução de v-oncs e a transativação de vários genes virais.

 Os oncovírus humanos incluem o HPV, EBV, HHV-8, HTLV, hepatite

B e hepatite C.

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