Hipertensão pulmonar

Classificação

FIGURA 4-123

A hipertensão pulmonar consiste na elevação da pressão vascular pulmonar, que pode ser causada pela elevação isolada na pressão da artéria pulmonar ou por elevações combinadas da pressão da artéria pulmonar e

das veias pulmonares (Fig. 4-123). As pressões normais no leito vascular pulmonar são muito baixas. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) diz respeito à elevação isolada da pressão arterial pulmonar, hemodinamicamente definida como a pressão de repouso média da artéria pulmonar acima de 25mmHg, com uma pressão atrial esquerda normal (< 15mmHg). A HAP que ocorre na ausência de uma causa demonstrável, no passado conhecida como hipertensão pulmonar primária (HPP), pode ocorrer esporadicamente (HAP idiopática [HAPI]) ou como uma condição hereditária (HAP familiar ou HAPF). Mutações no gene do receptor II da proteína morfogenética óssea (BMPR2) ocorrem em 50% das famílias com história de HAPF e em aproximadamente 25% dos pacientes com HAPI esporádica. Testes e aconselhamento genético podem ser recomendados para parentes de pacientes com HAPF. A HAP ocorre em associação com doenças do tecido conjuntivo (em especial, esclerodermia), infecção por HIV, anemia falciforme e doença hepática crônica (hipertensão portopulmonar). O esquema de classificação de “Veneza” para a

hipertensão pulmonar é apresentado na Figura 4-123.

Fisiopatologia da hipertensão arterial

pulmonar

Pacientes com HAP significante raramente são submetidos a biópsia

pulmonar, devido aos riscos cirúrgico e anestésico envolvidos (Fig. 4-124). Por esse motivo, grande parte da informação patológica sobre a doença vem de pacientes em estágio terminal que morrem ou são submetidos a transplante pulmonar. Nesses estágios terminais da doença, a HAPI revela a presença de arteriopatia plexiforme. A lesão plexiforme é um tufo complexo de células íntimas proliferativas consideradas de origem endotelial ou de musculatura lisa. Múltiplos pequenos canais podem permanecer onde, no passado, havia um lúmen arterial aberto. Essa arteriopatia obstrutiva e proliferativa leva ao aumento da resistência ao fluxo sanguíneo pulmonar. Alguns pacientes com HAPI podem demonstrar trombose microscópica in situ nas pequenas arteríolas pulmonares. Apesar de a HAPI, em geral, estar associada a arteriopatia plexiforme, alguns pacientes com condições subjacentes associadas, como, por exemplo, esclerodermia, podem demonstrar uma forma mais concêntrica de hipertrofia da parede vascular pulmonar, tipo “casca de cebola”.

A obliteração do lúmen vascular pulmonar leva ao aumento da resistência vascular pulmonar, exercendo distensão sobre o ventrículo direito. Se a resistência vascular pulmonar aumentar lentamente, como ocorre nos pacientes com HAP em associação com doença cardíaca congênita, o ventrículo direito pode adaptar-se com o passar do tempo através de hipertrofia, com a manutenção da contratilidade e a preservação do débito cardíaco. Um aumento mais rápido da resistência vascular pulmonar, talvez na presença de uma resposta menos adaptativa geneticamente determinada, pode levar a uma dilatação do ventrículo direito, com progressivo declínio a função, levando a uma insuficiência ventricular direita. Tipicamente, a insuficiência cardíaca direita se manifesta por dispneia progressiva por esforço, fadiga, retenção de líquidos, edema, ascite e sinais de congestão venosa. A causa mais comum de morte em pacientes com HAP é a insuficiência cardíaca direita.

Diagnóstico

Rastreamento

Embora a HAP possa ser assintomática, dispneia quando da realização de

esforço é o sintoma mais frequentemente encontrado (Fig. 4-125). Assim, a HAP deve ser suspeitada em pacientes com dispneia inexplicada. Dor torácica tipo anginosa ou síncope são menos comuns e carregam um prognóstico pobre. Edema periférico ou ascite indicam insuficiência ventricular direita. Os sintomas da HAP são inespecíficos e similares àqueles que ocorrem nas doenças mais comumente encontradas, como doença pulmonar obstrutiva e doença cardíaca esquerda. Uma história familiar de hipertensão pulmonar pode levar ao reconhecimento precoce da doença clínica em outros indivíduos. A hipertensão pulmonar ocorre com mais frequência em pacientes com doença autoimune ou do tecido conjuntivo, especialmente esclerodermia. O uso de anfetaminas ou de cocaína deve ser explorado porque esses agentes foram implicados no desenvolvimento de HAP em alguns usuários. História de embolismo pulmonar agudo requer uma pesquisa cuidadosa para hipertensão pulmonar crônica tromboembólica, apesar de essa condição poder ocorrer na ausência de doença venosa tromboembólica sintomática. Pacientes com história de distúrbios subjacentes ou exposições que desenvolvem dispneia inexplicada devem ser rastreados para possível hipertensão pulmonar.

A estratégia diagnóstica utiliza testes para determinar se a HAP é a causa

dos sintomas e qual de suas causas está presente (Fig. 4-125). Um processo de rastreamento realizado com testes menos invasivos e de menor risco é acompanhado por testes específicos e confirmatórios.

O eletrocardiograma pode fornecer evidências de hipertensão pulmonar, como hipertrofia ventricular direita, desvio do eixo direito ou dilatação atrial direita.

Sinais radiológicos de hipertensão pulmonar incluem dilatação do tronco pulmonar e artéria hilar (> 17mm), com atenuação das marcas vasculares periféricas pulmonares (“supressão”). A dilatação ventricular direita é evidenciada pelo desvio anterior do ventrículo direito para o espaço

retroesternal na incidência lateral (Fig. 3-9). A radiografia de tórax também é útil para demonstrar as condições comórbidas ou casuais, como congestão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica ou doença do interstício pulmonar.

FIGURA 4-124

Em geral, a ecocardiografia Doppler é o teste que sugere o diagnóstico de hipertensão pulmonar. A ecocardiografia também fornece informações sobre a causa e as consequências de hipertensão pulmonar. Estudos realizados em pacientes com HAP registraram boa correlação entre estimativas derivadas do Doppler da pressão sistólica da artéria pulmonar e mensurações diretas obtidas pela cateterização cardíaca direita. A ecocardiografia também fornece evidências sobre as funções sistólica e diastólica e da morfologia do ventrículo esquerdo, que podem dar pistas para as causas de hipertensão pulmonar que deriva de pressão venosa pulmonar elevada. A dilatação do átrio esquerdo, mesmo na ausência de disfunção ventricular esquerda definida, deve questionar possível elevação das pressões de enchimento do lado esquerdo contribuindo para hipertensão pulmonar.

A cateterização cardíaca é necessária ao final da avaliação, a fim de confirmar eventual presença de hipertensão pulmonar, avaliar sua severidade e orientar a terapia.

A avaliação da HAP inclui a busca de uma causa subjacente (Fig. 4-125). Os testes de função pulmonar formam uma parte necessária da avaliação inicial dos pacientes com suspeita de hipertensão pulmonar para excluir ou caracterizar a contribuição de doenças subjacentes das vias aéreas ou do parênquima pulmonar. Em geral, o grau de hipertensão pulmonar observado na doença pulmonar obstrutiva crônica é menos severo do que na HAP, e a presença e a severidade da hipertensão pulmonar se correlacionam com o grau de obstrução ao fluxo de ar e hipoxemia. Aproximadamente 20% dos pacientes com HAPI apresentam um leve defeito restritivo. Na hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC), considera-se que um defeito restritivo leve a moderado seja causado pela formação de tecido cicatricial de infartos prévios. Em ambas as condições, a capacidade de difusão para o monóxido de carbono em geral está leve ou moderadamente reduzida. A hipoxemia arterial leve a moderada é causada por desequilíbrio V/Q e redução da saturação venosa mista do oxigênio, resultantes de um baixo débito cardíaco. A hipoxemia severa é causada pela derivação intracardíaca ou intrapulmonar direita-esquerda. Nos pacientes com esclerodermia, diminuição da capacidade de difusão pode indicar desenvolvimento de hipertensão pulmonar.

A oximetria durante a noite pode demonstrar a dessaturação de oxigênio e pode ser a primeira pista para uma apneia do sono suficiente para contribuir para a hipertensão pulmonar. A hipoxemia noturna pode ocorrer em pacientes com HAPI sem apneia do sono. Como a hipoxemia é um vasoconstritor pulmonar potente, todos os pacientes com hipertensão pulmonar inexplicada demandam avaliação da saturação do oxigênio durante o sono e durante a prática de exercícios.

É importante rastrear eventuais doenças autoimunes e do tecido conjuntivo, incluindo exame físico e testes sorológicos para anticorpos antinucleares. Entretanto, até 40% dos pacientes com HAPI apresentam anormalidades sorológicas, em geral no anticorpo antinuclear em baixas titulações e padrão inespecífico. Estudos sorológicos adicionais podem estar indicados se os testes iniciais sugerirm um distúrbio autoimune subjacente.

A HPTEC é uma forma potencialmente curável de hipertensão pulmonar e deve ser pesquisada em todos os pacientes submetidos a avaliação para possível hipertensão pulmonar. A cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão (V/Q) é o teste preferido para afastar a possibilidade de HPTEC. A HPTEC se manifesta na forma de pelo menos um defeito de perfusão segmentar ou maior, que tipicamente é desproporcional e maior do que as anormalidades de ventilação. Defeitos esparsos e não segmentares são menos específicos, mas podem estar associados a HPTEC. Embora uma imagem de perfusão normal essencialmente exclua uma doença tromboembólica cirurgicamente acessível, as imagens sugestivas de doença tromboembólica também podem ser observadas em outras condições. A angiografia pulmonar é o teste definitivo para o diagnóstico da HPTEC e para a determinação da operabilidade, devendo ser realizada em centros especializados quando houver suspeita.

As imagens de tomografia computadorizada (TC) podem sugerir uma causa para a hipertensão pulmonar, como doenças pulmonares severas das vias aéreas ou do parênquima pulmonar. Um espectro de anormalidades na imagem de TC foi descrito em pacientes com HPTEC, incluindo dilatação de ventrículo direito, dilatação das artérias pulmonares centrais, material tromboembólico crônico dentro das artérias pulmonares centrais, aumento do fluxo colateral na artéria brônquica, variabilidade de tamanho e distribuição das artérias pulmonares, anormalidades parenquimatosas consistentes com infartos prévios e atenuação em mosaico do parênquima pulmonar.

A biópsia pulmonar aberta ou toracoscópica representa um risco substancial em pacientes com hipertensão pulmonar significativa. Devido à baixa probabilidade de se alterar o diagnóstico clínico, a biópsia de rotina é desencorajada. Em certas circunstâncias, o diagnóstico histopatológico pode ser necessário quando, no exame clínico ou em estudos radiográficos, houver sugestão de vasculite, doença pulmonar granulomatosa ou intersticial, doença veno-oclusiva pulmonar ou bronquiolite

Tratamento de hipertensão da artéria

pulmonar

Medidas Gerais

Existem poucos dados disponíveis para embasar recomendações sobre a

atividade física ou a reabilitação cardiopulmonar na HAP (Fig. 4-126). Cuidados e atividade física graduada são encorajados. A atividade física intensa pode precipitar uma síncope. Banhos quentes são desencorajados porque a vasodilatação periférica resultante pode produzir hipotensão sistêmica e síncope. A ingestão excessiva de sódio pode contribuir para a retenção de líquido. A exposição a grandes altitudes (aproximadamente > 2.000m acima do nível do mar) geralmente deve ser desencorajada, pois pode produzir vasoconstrição pulmonar hipóxica. Deve-se recorrer à suplementação com oxigênio, a fim de manter a saturação de oxigênio acima de 91%. As viagens aéreas podem ser problemáticas para pacientes com HAP porque as aeronaves comerciais, em geral, são pressurizadas para o equivalente de 2.500 metros acima do nível do mar. Pacientes com saturações limítrofes de oxigênio no nível do mar podem necessitar de 3 a 4L/min de oxigênio suplementar em uma aeronave comercial, e aqueles que já utilizam oxigênio suplementar no nível do mar devem aumentar esse fluxo. Devido ao potencial de efeitos adversos das infecções respiratórias, recomenda-se a imunização contra gripe e pneumonia pneumocócica.

FIGURA 4-125

Gestação e Anticoncepção

As alterações hemodinâmicas que ocorrem na gestação impõem estresse significativo à mulher com HAP, levando ao índice potencial de mortalidade de 30% a 50%. Embora existam registros de tratamento bem-sucedido de pacientes gestantes com HAPI utilizando epoprostenol intravenoso cronicamente, a maioria dos especialistas recomenda o término precoce da gestação. Contraceptivos contendo estrogênio podem aumentar o risco de tromboembolismo e não são recomendados para mulheres em idade fértil com HAP. Além disso, os antagonistas do receptor da endotelina bosentan e ambrisentan podem diminuir a eficácia da contracepção hormonal, e técnicas contraceptivas de barreira mecânica dupla são recomendadas para as pacientes em idade fértil que estejam utilizando esses medicamentos.

Medicamentos Concomitantes e Cirurgia

O uso de medicamentos que causam vasoconstrição nos seios paranasais, de medicamentos para gripes (p. ex., pseudoefedrina) ou de serotoninérgicos para enxaquecas pode ser problemático. O uso concomitante de glicoburide ou ciclosporina com bosentan está contraindicado, e o emprego de agentes antifúngicos do tipo azole é desencorajado, devido ao risco de interações medicamentosas que podem acentuar a incidência de hepatotoxicidade. Pacientes que utilizam warfarin devem ser orientados em relação às potenciais interações medicamentosas com esse medicamento. O bosentan pode aumentar levemente a Proporção Internacional Normalizada (International Normalized Ratio – INR) em pacientes que utilizam warfarin.

Procedimentos invasivos e cirurgias podem estar associados a elevado risco. Pacientes com HAP severa são particularmente propensos a eventos vasovagais que levam a síncope, parada cardíaca e morte. Nessa situação, o débito cardíaco geralmente depende da frequência cardíaca, e bradicardia e vasodilatação sistêmica acompanhando um evento vasovagal podem resultar em hipotensão. A frequência cardíaca deve ser monitorada durante os procedimentos invasivos, com a possibilidade de fácil acesso a um agente anticolinérgico. A sedação excessiva pode levar à insuficiência ventilatória e causar deterioração clínica. Deve-se ter cuidado com procedimentos laparoscópicos em que o dióxido de carbono é utilizado para insuflação abdominal, pois a absorção pode causar hipercarbia, que é um vasoconstritor pulmonar. A indução de anestesia e a intubação podem ser problemáticas porque, eventualmente, induzem eventos vasovagais, hipoxemia, hipercarbia e desvios na pressão intratorácica.

Anticoagulação Na ausência de contraindicações, recomenda-se anticoagulação com warfarin em pacientes com HAPI. Embora existam poucas evidências para orientar essa terapia, o consenso atual sugere utilizar um INR de, aproximadamente, 1,5 a 2,5. A anticoagulação é controversa em pacientes com HAP causada por outras etiologias, como esclerodermia ou doença cardíaca congênita, devido à falta de evidências que suportem a eficácia e ao elevado risco de sangramento gastrointestinal em pacientes com esclerodermia e hemoptise da doença cardíaca congênita. Os riscos relativos e os benefícios da terapia anticoagulante devem ser considerados caso a caso. Pacientes com derivação intracardíaca direita-esquerda documentada, provocada por um defeito do septo atrial ou do forame oval patente, além de história de acidente isquêmico transitório ou acidente vascular encefálico embólico, devem ser anticoagulados. Pacientes que recebem tratamento com epoprostenol intravenoso crônico geralmente são anticoagulados na ausência de contraindicação, em parte por causa do risco adicional de trombose associada ao cateter.

Diuréticos

Os diuréticos estão indicados para sobrecarga de volume ou insuficiência ventricular direita. Diurese rápida e excessiva pode precipitar hipotensão sistêmica e insuficiência renal. A espironolactona, um antagonista da aldosterona benéfica nos pacientes com insuficiência cardíaca esquerda, é utilizada por alguns especialistas no tratamento da insuficiência cardíaca direita.

Digitálicos

Embora não sejam extensivamente estudados em pacientes com HAP, algumas vezes os digitálicos são utilizados para a insuficiência ventricular direita refratária. Flutter atrial ou outras disritmias atriais geralmente complicam a disfunção cardíaca direita em estágios avançados, e a digoxina pode ser útil para o controle da frequência.

Testes com Vasodilatadores e Bloqueadores de Canais de Cálcio Pacientes com HAPI que respondem agudamente a vasodilatadores geralmente apresentam melhor sobrevida com o uso prolongado de

bloqueadores de canal de cálcio (BCCs) (Fig. 4-126). Uma variedade de agentes de curta atuação foi utilizada para testar a responsividade vasodilatadora, incluindo epoprostenol intravenoso ou adenosina e óxido nítrico inalado. A definição do consenso mais recente de uma resposta vasodilatadora aguda positiva na HAP é a diminuição de, pelo menos, 10mmHg na pressão média da artéria pulmonar para um valor inferior ou igual a 40mmHg com um débito cardíaco aumentado ou inalterado. A maioria dos especialistas acredita que a vasorreatividade verdadeira é incomum, ocorrendo em 10% dos pacientes com HAPI e raramente naqueles com outras formas de HAP. O teste de vasorreatividade deve ser realizado em centros especializados. Somente os pacientes que demonstram uma resposta significativa para a administração aguda de um vasodilatador de curta atuação devem ser considerados candidatos para o tratamento com BCCs; o tratamento deve ser monitorado de perto, porque a manutenção da resposta não é universal. Nifedipina de longa atuação ou diltiazem ou amlodipina são sugeridos. Agentes com efeito inotrópico negativo, como verapamil, devem ser evitados.

FIGURA 4-126

Prostanoides A prostaciclina é um metabólito do ácido aracnoide produzido pelo endotélio vascular. Trata-se de um potente vasodilatador, afetando as circulações pulmonar e sistêmica, com efeito agregatório antiplaquetário. Uma deficiência relativa de prostaciclina endógena pode contribuir para a patogênese da HAP. Na HAPI, o epoprostenol infundido continuamente por via intravenosa melhorou a capacidade para exercícios, avaliada pela distância caminhada em 6 minutos (DC6M), a hemodinâmica cardiopulmonar e a sobrevida, em comparação com a terapia convencional (vasodilatadores orais, anticoagulação). Estudo similar demonstrou que o epoprostenol melhorou a capacidade de exercício e hemodinâmica em pacientes com HAP causada pelo espectro da doença da esclerodermia. A terapia com epoprostenol é complicada pela necessidade de se proceder a uma infusão intravenosa contínua. Devido à sua meia-vida curta, ao risco de piora rebote diante da interrupção da infusão e aos efeitos irritativos sobre as veias periféricas, o epoprostenol deve ser administrado através de um cateter venoso central de demora. Efeitos adversos comuns incluem cefaleia, eritema, dor mandibular, diarreia, náuseas e dor musculoesquelética. Complicações sérias incluem sepse e trombose relacionada com o cateter. Apesar de o epoprostenol ser aprovado pelo Food and Drug Administration para pacientes classe III a IV com HAPI e HAP causadas por esclerodermia, geralmente é reservado a pacientes com doença avançada refratária às terapias orais.

Outras opções para a terapia com prostanoides incluem o trepostinil subcutâneo ou inalado, que tem uma meia-vida mais longa do que a do epoprostenol, um iloprost que deve ser inalado entre seis a nove vezes por dia. Ambos os medicamentos demonstraram capacidade para exercícios, classe funcional e hemodinâmica melhoradas.

Antagonistas do Receptor da Endotelina

A endotelina-1 (ET-1) é um vasoconstritor e mitógeno da musculatura lisa que pode contribuir para o aumento do tônus vascular e a proliferação na HAP. Duas isoformas do receptor da endotelina, ET e ET , foram A B identificadas. Existem controvérsias se é preferível bloquear os receptores ET e ET ou direcionar seletivamente para o receptor ET . Foi A B A questionado se o antagonismo seletivo para o receptor ET pode ser A benéfico para o tratamento de pacientes com HAP devido à manutenção das funções de vasodilatação e à eliminação dos receptores ET . Um B antagonista dual dos receptores ET /ET , o bosentan, e um antagonista A B relativamente seletivo do ET , o ambrisentan, foram aprovados para A