Asma brônquica

A causa da DPV é pouco entendida. Devido à ausência de uma patologia orgânica clara e à elevada incidência de problemas psiquiátricos ocultos nesses pacientes, a DPV tem sido historicamente considerada uma desordem psicogênica, como evidenciado pelos termos antiquados, como estridor de Munchausen e asma fictícia. Embora a DPV possa ser a manifestação de uma somatização ou de um distúrbio de conversão em alguns pacientes, causas não psicogênicas devem também ser consideradas. Compressão do tronco encefálico, injúria neuronal motora superior ou inferior e desordens de movimento têm sido associados à DPV. A hiper-responsividade laríngea secundária ao refluxo faringolaríngeo (RFL) também tem sido implicada como potencial fator causal na DPV. O diagnóstico do RFL se baseia nos achados de eritema laríngeo posterior, paquidermia mucosa interaritenóidea e laringe posterior com aparência “pavimentada” na laringoscopia flexível.

O tratamento da DPV envolve uma abordagem multifacetada, com a identificação e a eliminação de irritantes potenciais ou fatores desencadeadores, terapia médica para condições psicogênicas ocultas ou patológicas e terapia comportamental intensiva com um experiente fonoaudiólogo, com foco em técnicas de relaxamento da laringe e respiração diafragmática. Se necessária, pode-se conduzir uma terapêutica agressiva, de forma aguda, com ansiolíticos, heliox ou ventilação das vias aéreas com pressão positiva. A maioria dos pacientes com DPV melhora com o tempo e o tratamento apropriado.

 

Asma brônquica

FIGURA 4-14

A asma afeta de 5% a 15% da população da maior parte dos países onde essa avaliação foi realizada. Trata-se de uma síndrome clínica caracterizada por obstrução variável do fluxo de ar, responsividade de constrição das vias respiratórias aumentada induzida por estímulos inespecíficos inalados (hiper-responsividade aérea) e inflamação celular. Os sintomas asmáticos são caracteristicamente episódicos e consistem em dispneia, sibilos, tosse e sensação de aperto no peito; são causados por obstrução do fluxo aéreo devido à constrição da musculatura lisa das vias respiratórias, ao edema da parede dessas mesmas vias, à inflamação respiratória e à hipersecreção das glândulas mucosas. A principal característica da obstrução do fluxo de ar da asma é que essa obstrução é parcial ou completamente reversível, seja espontaneamente, seja como resultado de um tratamento.

 

Formas clínicas da asma brônquica

A asma é considerada uma síndrome, porque, embora a apresentação clínica frequentemente seja bastante característica, há vários fatores etiológicos envolvidos. Descritores prévios da asma incluíam os termos asma extrínseca, sugerindo que o responsável pela doença era um estímulo externo; e asma intrínseca, na qual não havia uma causa externa evidente que pudesse ser identificada. Hoje, reconhece-se que provavelmente toda asma é iniciada por algum estímulo externo, entre os quais os mais comumente identificados são os alérgenos ambientais.

 

Asma Alérgica

A asma alérgica afeta com mais frequência crianças e adultos jovens (Fig.

4-14). É comum haver uma história clínica pessoal de outras manifestações alérgicas (atopia), tais como rinite, conjuntivite ou eczema alérgicos, bem como um histórico familiar de atopia. A atopia é identificada por respostas dérmicas positivas a alérgenos ambientais e ocupacionais e por concentrações séricas elevadas de imunoglobulina E (IgE).

 

Asma não alérgica

A asma não alérgica geralmente é identificada em pacientes que

desenvolvem os sintomas correspondentes quando já são adultos (Fig. 4-

15). Os sintomas podem desenvolver-se após uma infecção do trato respiratório e, ocasionalmente, determinados agentes infecciosos, como Chamydia pneumoniae ou Mycoplasma spp., estão envolvidos nesse processo. Outra causa importante de asma não alérgica são os sensibilizantes ocupacionais e, por essa razão, um histórico ocupacional detalhado é um componente crítico da avaliação do paciente. A asma não alérgica também costuma ser associada a comorbidades, como sinusite crônica, obesidade ou refluxo gastrointestinal.

 

Indutores e incitadores da asma

É preciso traçar uma distinção importante entre os estímulos que são indutores de asma (causa da doença), como alérgenos ambientais e sensibilizantes ocupacionais, e os incitadores da asma, que são estímulos

que provocam a exacerbação dos sintomas ou sintomas transitórios (Fig. 4-

16).

 

Infecções Virais Respiratórias

As infecções virais são importantes indutores da asma e foram associadas a diversas consequências clínicas importantes em pessoas com asma, incluindo o desenvolvimento de doenças associadas a sibilos em bebês e crianças pequenas; o desenvolvimento de asma na primeira década de vida; exacerbações da asma aguda (particularmente rinovírus); e alterações na fisiologia respiratória, incluindo responsividade aérea aumentada.

FIGURA 4-15

 

Alérgenos Ambientais Alérgenos são conhecidos tanto por induzir a asma quanto por se comportar como um incitador de seus sintomas. De fato, algumas pessoas com asma apresentam apenas sintomas sazonais quando são expostas a alérgenos. Os pacientes com sensibilidade a alérgenos podem experimentar bronconstrição aguda 10 a 15 minutos após a inalação do alérgeno, com resolução desse sintoma em cerca de 2 horas (resposta asmática precoce); no entanto, a broncoconstrição pode reaparecer 3 a 6 horas depois (resposta asmática tardia), desenvolvendo-se mais lentamente, e é caracterizada por broncoconstrição severa e dispneia. A resposta tardia acontece devido ao influxo progressivamente aumentado de células inflamatórias, particularmente basófilos e eosinófilos, no interior das vias respiratórias. Em geral, a broncoconstrição se resolve em 24 horas, mas os pacientes permanecem com responsividade aérea aumentada, o que pode persistir por mais de 1 semana.

 

Agentes Sensibilizantes Ocupacionais

A asma ocupacional é uma causa comum de início da asma em adultos. Mais de duzentos agentes foram identificados nos locais de trabalho, incluindo alérgenos como pelos de animais, farinha de trigo, psílio e enzimas, que provocam estreitamento da via aérea através de respostas mediadas por IgE e produtos químicos (com frequência, de baixo peso molecular, como o di-isocianato de tolueno), causando asma através de mecanismos não mediados por IgE. A exposição relacionada com trabalho e a inalação acidental constituem risco significativo para uma nova crise de asma. Quando os sensibilizantes químicos ocupacionais são inalados por um indivíduo sensibilizado no laboratório, observa-se o surgimento de uma resposta asmática precoce, similar àquela induzida por um alérgeno. Isso pode ser seguido por uma resposta asmática tardia. As respostas inflamatórias causadas por sensibilizantes ocupacionais não parecem diferir substancialmente de outras causas de asma, como alérgenos ambientais.

 

Exercício

A prática de exercícios é um incitador de asma muito comumente experimentado. A broncoconstrição ocorre após o exercício, alcançando seu ápice cerca de 10 a 20 minutos após o fim do esforço e, geralmente, desaparece após 1 hora. Raramente ocorre broncoconstrição durante o exercício. A broncoconstrição é provocada pelo resfriamento e a desidratação das vias respiratórias, pois os grandes volumes de ar inalado durante o exercício são condicionados à temperatura corpórea e ficam completamente saturados. Podem ocorrer sintomas similares em pessoas com asma quando inalam ar muito frio e seco. Em geral, a broncoconstrição induzida por exercício pode ser prevenida por um pré-tratamento com agonistas β2 inalados 5 a 10 minutos antes do exercício.

 

Poluentes Atmosféricos

Uma variedade de poluentes atmosféricos são incitadores da asma. Estes incluem dióxido de nitrogênio (NO ), dióxido sulfúrico (SO ), ozônio e 2 2 partículas inaladas de diâmetro inferior a 10 μm. Outros irritantes ambientais que podem incitar os sintomas da asma incluem cheiros fortes, como perfume, fumaça de escapamento de carro e fumaça de cigarro produzida por outro fumante.

FIGURA 4-16

 

Sensibilidade à Aspirina Uma tríade formada por sensibilidade a aspirina, asma e polipose nasal (tríade de Samter) foi reconhecida em aproximadamente 5% de indivíduos com asma (embora a polipose nasal não esteja invariavelmente presente em asmáticos com sensibilidade à aspirina). Os sintomas da asma se desenvolvem cerca de 20 minutos após a ingestão da aspirina, que pode ser muito grave e ocasionalmente envolver risco de morte. Essa sensibilidade existe para todos os fármacos que são inibidores de ciclo-oxigenase (COX-1) e, algumas vezes, também à tartrazina. O uso de acetaminofeno e de inibidores da COX-2 parece seguro para a maioria dos indivíduos asmáticos sensíveis à aspirina.

 

Apresentação clínica

Sintomas e Achados Clínicos

Os sintomas e sinais da asma variam de leves – episódios discretos de encurtamento da respiração, sibilios e tosse, que são muito intermitentes, geralmente após a exposição a um fator desencadeador de asma, seguidos por uma significativa remissão – a contínuos, sintomas crônicos que aumentam e diminuem em gravidade. Em qualquer paciente, os sintomas podem ser leves, moderados ou severos em um dado momento e mesmo os pacientes com asma leve e intermitente podem apresentar exacerbações graves até com risco de morte. Uma exacerbação asmática pode ser uma experiência terrível, especialmente para os pacientes que estão cientes de sua natureza progressiva.

Os sintomas de uma exacerbação asmática desenvolvem-se, com mais frequência, de maneira gradual, mas ocasionalmente podem ter início súbito. É comum as exacerbações da asma serem precedidas por infecções virais do trato respiratório superior. Muitos pacientes se queixam de uma sensação de aperto no peito, na região retroesternal. É possível auscultar sibilos expiratórios e, frequentemente, inspiratórios, e esses sibilos estão associados a graus variados de dispneia. Provavelmente, há tosse presente e pode ser produtiva e de esputo purulento.

Nas exacerbações graves da asma, o paciente prefere sentar-se ereto; a visível assadura alar nasal e o uso dos músculos respiratórios acessórios refletem o esforço aumentado necessário à respiração. Em geral, a ansiedade se relaciona com a intensidade da exacerbação. A taquipneia pode ser resultado do medo, da obstrução respiratória ou de alterações sanguíneas ou teciduais do pH ou da tensão gasosa. Tanto a hipertensão como a taquicardia refletem a descarga aumentada de catecolaminas, embora uma pulsação acima de 110 a 130 batimentos /min possa indicar uma hipoxemia (PaO < 60mmHg) importante e o grau de seriedade do 2

episódio. Há pulso paradoxal (≥ 10mmHg) em casos de hiperinsuflação pulmonar, ocorrendo quando o volume expiratório forçado em um segundo (VEF ) está baixo de 30% do normal previsto. Se ocorrerem hipoxemia e 1

hipercapnia graves com acidose respiratória, o paciente geralmente se encontra cianótico, fatigado, confuso e agitado. O exame torácico revela uma nota de percussão hipersonante, um diafragma rebaixado e outras evidências de hiperinsuflação. A expiração se encontra prolongada. O paciente apresenta sibilo generalizado inspiratório e expiratório. Na presença de uma obstrução de baixo grau, os sibilos podem estar suaves ou mesmo ausentes, mas podem ser acentuados com uma respiração rápida e profunda. Quando o fluxo de ar fica severamente reduzido, o peito pode tornar-se paradoxalmente silencioso. Esse achado ameaçador pode ser inadvertidamente induzido ou agravado pela administração de hipnóticos, tranquilizantes ou sedativos, que podem deprimir a respiração. Quando o fluxo de ar atinge o ponto de diminuição no qual o peito se torna silencioso, a tosse se torna ineficiente e tem início a deficiência ventilatória. Isso requer a implementação de uma terapia imediata e intensiva.

FIGURA 4-17

 

Diagnóstico da asma Como a asma é uma doença crônica permanente na maior parte dos pacientes, o diagnóstico correto é importante quando da primeira apresentação dos sintomas. Infelizmente, isso não é feito algumas vezes, e os pacientes são tratados de maneira inapropriada. Nenhum dos sintomas da asma é patognomônico, e o provérbio “nem tudo o que sibila é asma” serve como um lembrete de que sibilos, e também tosse, aperto no peito e dispneia, são sintomas de outras doenças respiratórias e cardíacas. O diagnóstico da asma deve ser feito pela presença dos sintomas característicos associados à presença de obstrução variável do fluxo aéreo ou de hiper-responsividade das vias respiratórias a mediadores broncoconstritores inalados.

A espirometria é a melhor maneira de se mensurar a obstrução variável, usando uma alça de fluxo de volume e demonstrando um VEF reduzido e 1 uma taxa de VEF por capacidde vital forçada (CVF) que apresenta melhora 1

após a inalação de agonistas β2 (Fig. 4-17). Um ganho no VEF superior a 1 12%, com uma alteração mínima de 200mL, geralmente é aceito como comprovação de obstrução reversível do fluxo de ar. Alguns médicos podem não ter acesso à espirometria, portanto a variabilidade nas determinações do pico de fluxo de ar expirado (PFE) também pode ser usada tanto para o diagnóstico quanto para o monitoramento da asma. Um ganho superior a 20% (ou > 60 L/min) após a inalação de um agonista β2 ou uma variação diurna na PFE de mais que 20% durante 2 semanas de determinações confirma a presença de obstrução variável do fluxo de ar.

 

Hiper-responsividade aérea

Para pacientes com sintomas compatíveis com asma, mas com função pulmonar normal, as determinações de responsividade das vias respiratórias a desafios aéreos diretos (p. ex., metacolina ou histamina inaladas) ou desafios indiretos (p. ex., manitol inalado ou exercícios) podem ajudar a

estabelecer um diagnóstico (Fig. 4-17). As determinações da responsividade das vias respiratórias refletem sua “sensibilidade” a fatores que podem causar sintomas de asma, e os resultados do teste geralmente são expressos como a concentração provocativa (ou dose) de agonista que produz alguma redução no VEF . Esses testes são sensíveis a um diagnóstico de asma, mas 1

apresentam especificidade limitada. Isso significa que um resultado de teste negativo pode ser útil para se excluir um diagnóstico de asma persistente em um paciente que não se encontra em tratamento com glicocorticoides inalados, mas um resultado de teste positivo nem sempre significa que o paciente possui asma. Essa é a razão para a hiper-responsividade das vias respiratórias ter sido descrita em pacientes com rinite alérgica e naqueles que apresentavam limitação do fluxo de ar provocada por outras condições diferentes da asma, como fibrose cística, bronquiectasia e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

FIGURA 4-18

Investigações que podem ser consideradas

para se estabelecer um diagnóstico

Radiografia

Primariamente, a radiografia serve para excluir outras doenças e para determinar se há pneumonia, atelectasia, pneumotórax, pneumomediastino ou bronquiectasia. Na asma leve, a radiografia torácica não mostra anormalidades. No entanto, com obstrução grave, observa-se uma hiperluminescência característica reversível do pulmão, com aumento dos espaços intercostais, diafragma deprimido e aumento do ar retroesternal. Ao contrário do que ocorre no enfisema pulmonar, no qual a ramificação vascular se torna atenuada e distorcida, o calibre e a distribuição vascular geralmente se apresentam sem alterações na asma.

A compactação do muco é a causa da atelectasia focal, uma complicação da asma. Em crianças, é possível observar até mesmo o colapso total de um lobo. As sombras de atelectasia podem ser transitórias, conforme a compactação do muco se desvia de uma zona pulmonar para outra. Quando o esputo se movimenta, esses padrões se resolvem.

A radiografia também é útil para a avaliação de sinusite coexistente. Se houver suspeita de refluxo gastroesofágico, indica-se a realização de séries gastrointestinais superiores. Pode ser necessário realizar uma cintilografia pulmonar de ventilação e perfusão ou um angiograma por tomografia computadorizada se houver suspeita da presença de êmbolos pulmonares mimetizando a asma.

 

Esputo

Tanto o esputo produzido espontaneamente quanto aquele induzido podem ser úteis na confirmação do diagnóstico de asma e na decisão dos

tratamentos necessários (Fig. 4-18). O esputo produzido espontaneamente pode ser mucoide, purulento ou uma mistura de ambos. É importante mencionar que o esputo purulento nem sempre aponta para uma infecção bacteriana em pacientes asmáticos.

A presença de finos cilindros bronquiolares espirais (espirais de Curschmann) no esputo, medindo até muitos centímetros de comprimento, é fortemente indicativa de asma. Células do epitélio brônquico colunar ciliado são frequentemente observadas. Os corpúsculos de Creola são agrupamentos dessas células epiteliais brônquicas com cílios móveis e são encontrados em casos de asma grave.

Na asma, eosinófilos e neutrófilos podem estar aumentados no esputo ou pode haver um infiltrado celular predominantemente eosinofílico ou neutrofílico ou, ocasionalmente, paucigranulocítico. A observação de uma eosinofilia no esputo é importante porque indica tratamento inadequado com corticosteroides inalados (CEI) ou baixa adesão ao tratamento. Em geral, as exacerbações agudas da asma são associadas ao aumento celular numérico de eosinófilos ou de neutrófilos no esputo.

 

Testes Cutâneos de Prick

É importante estabelecer a presença de atopia em indivíduos asmáticos, particularmente se os alérgenos ambientais forem desencadeadores importantes dos sintomas da asma. Preferencialmente, os testes cutâneos são realizados por meio de uma técnica de indução por puntura cutânea, utilizando extratos aquosos de antígenos comuns, como mofo, pólens,

fungos, poeira doméstica, penas, alimentos ou pelo de animais (Fig. 4-19). Se houver anticorpos sensíveis ao antígeno cutâneo, há desenvolvimento de uma reação de edema e eritema em 15 a 30 minutos; um teste de controle com o diluente de solução salina deve mostrar pouca ou nenhuma reação.

FIGURA 4-19

De maneira ideal, a história clínica e a reatividade dérmica apresentarão resultados correspondentes. No entanto, alguns pacientes têm histórias positivas, mas resultados negativos em testes cutâneos. Em outros pacientes, os históricos negativos e os resultados positivos em testes cutâneos indicam reatividade imunológica clinicamente significativa.

 

Testes Sanguíneos

Os testes sanguíneos raramente apresentam valor no diagnóstico da asma, mas os testes radio-alergoadsorventes (RASTs) são usados para identificar a presença de alergia a alérgenos específicos. Além disso, a contagem de eosinófilos no sangue pode estar aumentada em pacientes asmáticos, mas não são sensíveis ou específicos para um diagnóstico.

 

Óxido Nítrico Exalado

Concentrações elevadas de óxido nítrico exalado (eNO) podem indicar inflamação eosinofílica associada a asma no contexto clínico correto, mas a utilidade clínica desse teste ainda é incerta.

 

Diagnóstico diferencial

As doenças que devem ser consideradas na avaliação diferencial se

encontram descritas na Figura 4-20. Em crianças, as doenças que podem ser erroneamente diagnosticadas como asma também incluem rinossinusite crônica, refluxo gastroesofágico, fibrose cística, displasia broncopulmonar, malformação congênita causando estreitamento das vias respiratórias intratorácicas, aspiração de corpo estranho, síndrome de discinesia ciliar primária, imunodeficiência e doença cardíaca congênita. Em pacientes

adultos, os distúrbios pulmonares, além daqueles já apresentados na Figura

4-20, incluem fibrose cística, pneumoconiose e vasculite sistêmica envolvendo os pulmões.

 

Anormalidades fisiológicas na asma

Espirometria a Função Respiratória na Asma

Na asma, o primeiro distúrbio fisiológico é a obstrução ao fluxo de ar, que é mais marcante na expiração. Essa obstrução é variável em gravidade e em seus pontos envolvidos, e, por definição, é reversível em algum grau. Diversas combinações de constrição da musculatura lisa, inflamação, edema e hipersecreção de muco produzem esse impedimento do fluxo de ar. Adicionalmente, pequenos volumes pulmonares com colapso do espaço aéreo terminal podem compor a obstrução das vias respiratórias. Nas grandes vias respiratórias, os anéis cartilaginosos rígidos ajudam a manter a patência. Nas vias respiratórias periféricas, no entanto, há pouca oposição à ação da musculatura lisa devido à escassez de cartilagem. Em vez disso, a patência dessas vias respiratórias é influenciada pelo volume pulmonar, porque estão inseridas no, e parcialmente sustentadas pelo, parênquima pulmonar.

FIGURA 4-20

 

No início de um ataque asmático, ou em casos leves, a obstrução não é extensa. À medida que a asma progride, a resistência das vias respiratórias aumenta significativamente. Embora a resistência inspiratória também aumente, a anormalidade é mais pronunciada durante a expiração devido ao estreitamento ou ao fechamento das vias respiratórias, conforme o pulmão esvazia. Neste ponto, o esforço expiratório adicional não produz nenhum aumento na taxa de fluxo expiratório e pode ainda intensificar o colapso das vias respiratórias.

Por causa dessas resistências mecânicas, a musculatura respiratória deve produzir maior grau de expansão torácica. Mais importante, o retraimento elástico dos pulmões é insuficiente para a expiração “passiva”. A musculatura respiratória, portanto, deve desempenhar papel ativo na expiração. Se a obstrução for severa, ocorrerá aprisionamento de ar, com aumento do volume residual (VR) e da capacidade residual funcional (CRF).

A obstrução respiratória é irregular e resulta em distribuição desigual de gases para os alvéolos. Esse e outros estímulos resultam em taquipneia e, consequentemente, em um ciclo respiratório mais encurtado, ainda que a obstrução brônquica necessite de um tempo de respiração mais prolongado para uma ventilação adequada. Essas demandas conflitantes não podem ser reconciliadas enquanto o ataque asmático persiste.

A gravidade da obstrução se reflete nas determinações espirométricas de volume expiratório e do fluxo de ar. VEF , CVF e capacidade inspiratória 1 (CI) se encontram todos reduzidos durante um ataque agudo.

As vias respiratórias periféricas apresentam uma área transversal total proporcionalmente maior. Por essa razão, a resistência das vias respiratórias periféricas costuma ser responsável por apenas 20% da resistência total das vias respiratórias. Dessa forma, a obstrução extensiva dessas vias respiratórias menores podem parecer indetectáveis se o médico confiar apenas nos achados clínicos. A redução na CVF e no VEF mostra boa 1 correlação com a redução na PaO , embora a retenção de dióxido de 2 carbono não ocorra até que o VEF atinja cerca de 1L ou 25% do nível 1 esperado.

Com a obstrução progressiva, a expiração se torna cada vez mais

prolongada. Ocorre aumento em VR e CRF (Fig. 4-39). Essas alterações de volume podem representar uma resposta fisiológica inerente do paciente, porque respirar volumes pulmonares maiores impede o fechamento das vias respiratórias terminais. O efeito geral desses eventos é a hiperinsuflação alveolar, que tende a aumentar ainda mais o diâmetro das vias respiratórias ao exercer uma força lateral maior nas paredes. Essa hiperinsuflação pode preservar parcialmente a troca gasosa, o que é desvantajoso, uma vez que se requer mais força, resultando em aumento no consumo de O . Além disso, 2 essa condição compromete a CI e a capacidade vital (CV). Os sintomas de dispneia e de fadiga também podem surgir em parte desse processo. Finalmente, a eficácia da tosse fica prejudicada, porque a velocidade do fluxo de ar fica seriamente reduzida.

Como resultado da obstrução não homogênea das vias respiratórias na asma, a distribuição do ar inspirado para as unidades respiratórias terminais não é uniforme em todo o pulmão. Os alvéolos que se encontram hiperventilados devido ao fato de serem supridos pelas vias respiratórias obstruídas são intercalados com alvéolos normais ou hiperventilados; a partir de então, a gravidade da asma está diretamente relacionada com a proporção de grupos alveolares mal e bem ventilados. A hipoxemia arterial, que é um defeito primário de troca gasosa na asma, é causada por essa não

homogeneidade VA/Qc (Fig. 4-21). Conforme a população de unidades alveolares com uma baixa proporção de VA/Qc aumenta (devido ao avanço da obstrução), o grau de hipoxemia arterial também se intensifica. O distúrbio VA/Qc é agravado se algumas vias respiratórias estiverem completamente obstruídas. O desvio intrapulmonar da direita para a esquerda resulta em hipoxemia arterial.

FIGURA 4-21

 

A eliminação do dióxido de carbono não é prejudicada quando o número de unidades alveolares capilarizadas com razões VA/Qc normais permanece elevado em relação ao número de unidades com razão VA/Qc baixa. À medida que a obstrução progride, o número de alvéolos hipoventilados aumenta. Simultaneamente, ocorre aumento apropriado no esforço, taxa e profundidade da respiração. Inicialmente, essa resposta minimiza o aumento do espaço morto fisiológico, mas, eventualmente, se torna limitado e a ventilação alveolar finalmente não é suficiente para sustentar as necessidades metabólicas do corpo. Agora, a retenção de dióxido de carbono ocorre junto com a hipoxemia gradativamente maior. Esse é um estado de deficiência ventilatória e, em geral, surge quando o VEF está 1 abaixo de 25% do esperado.

 

Patogenia da asma

Genética

Fatores genéticos e ambientais interagem de maneira complexa para produzir tanto suscetibilidade à asma quanto sua manifestação. Muitos genes no cromossomo 5q31033 podem ser importantes no desenvolvimento e na progressão da inflamação associada a asma e atopia, incluindo as citocinas interleucina-3 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13) e o fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Além disso, diversos outros genes podem desempenhar papel relevante no desenvolvimento da asma ou em sua patogênese, incluindo o receptor para corticosteroides e o receptor β2-adrenérgico. O cromossomo 5q32 contém o gene para o adrenorreceptor β2, que é altamente polimórfico, e diversas variantes desse gene foram descobertas com capacidade de alterar o funcionamento do receptor e a resposta aos agonistas do tipo β.

Outras regiões cromossômicas associadas ao desenvolvimento de alergia ou de asma incluem o cromossomo 11q, que contém o gene para a cadeia β do receptor de alta afinidade para IgE (Fc RIβ). O cromossomo 12 também contém diversos genes candidatos, incluindo interferon-γ (IFN-γ), fator de célula tronco (SCF), IGF-1 e a forma constitutiva da óxido nítrico sintase (cNOS). O gene ADAM 33 (uma desintegrina e metaloprotease 33) no cromossomo 20p13 foi associado a asma de maneira significativa. As proteínas ADAM são enzimas proteolíticas ancoradas na membrana. A expressão restrita de ADAM 33 às células mesenquimais e sua associação estreita com a hiper-responsividade das vias respiratórias (HVA) sugerem que ela pode estar atuando na musculatura lisa ou em eventos relacionados com o remodelamento das vias respiratórias.

Inflamação Celular

O aspecto mais característico da asma grave, da leve e mesmo da assintomática é a inflamação respiratória persistente. As características mais importantes incluem infiltração das vias respiratórias por células inflamatórias, hipertrofia da musculatura lisa das vias respiratórias e espessamento da lâmina reticular imediatamente abaixo da membrana basal

(Fig. 4-22). Um aspecto importante do infiltrado inflamatório das vias respiratórias na asma é sua natureza multicelular, que é principalmente composta de eosinófilos, mas também inclui neutrófilos, linfócitos e outras células em graus variados. Enquanto os neutrófilos, os eosinófilos e os linfócitos são recrutados da circulação, os mastócitos são células residentes nas vias respiratórias. As evidências histológicas da desgranulação de mastócitos e da vacualização de eosinófilos revelam que as células inflamatórias se encontram ativadas. Os mastócitos presentes nas mucosas de pacientes asmáticos não se encontram aumentados, mas exibem sinais de secreção de grânulos. Estudos post-mortem mostraram aparente redução do número de mastócitos nos brônquios asmáticos e também no parênquima pulmonar, o que reflete a desgranulação dessas células, e não exatamente uma redução numérica.

FIGURA 4-22

 

Os eosinófilos são considerados as células predominantes e mais características na asma, uma vez que são observados tanto nos estudos com lavado broncoalveolar (BAL) como naqueles que investigam biópsias brônquicas. O epitélio brônquico se encontra infiltrado por eosinófilos, e isso é evidente nas vias respiratórias maiores e menores. No entanto, alguns estudos relatam a virtual ausência de eosinófilos na asma grave ou fatal, sugerindo alguma heterogeneidade nesse processo. Os macrófagos alveolares são as células mais prevalentes nos pulmões humanos, seja em indivíduos normais, seja em pacientes asmáticos, e, quando ativados, secretam uma ampla gama de mediadores. Os linfócitos são essenciais para o desenvolvimento da asma e são encontrados nas vias respiratórias de indivíduos asmáticos de um modo correlacionado com a gravidade da doença. A função e a contribuição dos linfócitos na asma são multifatoriais e estão centradas na habilidade dessas células em secretar citocinas. As células T ativadas são uma fonte de citocinas Th2 (p.ex., IL-4, IL-13), as quais induzem as células B ativadas a produzir IgE e a aumentar a expressão de moléculas de adesão celular, particularmente a molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e IL-5, que é essencial para o desenvolvimento de eosinófilos e para sua sobrevivência nos tecidos.

 

Anormalidades imunológicas

A asma alérgica e outras doenças alérgicas, como a rinite alérgica e a anafilaxia, desenvolvem-se como resultado da sensibilização aos alérgenos ambientais e das respostas imunologicamente mediadas subsequentes que ocorrem quando os alérgenos são novamente encontrados. Essas reações alérgicas acontecem em órgãos-alvo específicos, como pulmões, trato gastrointestinal ou pele. Esses processos imunes que levam a reações alérgicas representam o estado enfermo clinicamente conhecido como “atopia”. A sequência imune consiste em uma fase de sensibilização seguida por uma reação ao desafio, resultando na síndrome clínica em

questão (Fig. 4-23).

A sensibilização a um alérgeno ocorre quando o alérgeno, de outra forma inócuo, é encontrado pela primeira vez. As células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs), tais como monócitos, macrófagos e células dendríticas imaturas, capturam o antígeno e o degradam em peptídios imunogênicos menores. Os fragmentos antigênicos clivados são apresentados às células T auxiliares (Th, do inglês T helper) CD4+ virgens no contexto das moléculas de MHC de classe II. Dependendo de uma multiplicidade de fatores, em especial do microambiente de citocinas, essas células T auxiliares virgens são, posteriormente, polarizadas em linfócitos Th1 ou Th2. Os linfócitos Th1 secretam predominantemente IL-2, INF-γ e fator de necrose tumoral (TNF)-β para induzir uma resposta imune celular. Em contraste, os linfócitos Th2 secretam as citocinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 para induzir uma resposta imune humoral, particularmente a mudança de classe nas células B para a produção de imunoglobulina E (IgE) específica para o alérgeno. Na asma alérgica, ocorre desequilíbrio entre os infócitos Th1 e Th2, com desvio na imunidade de um padrão Th1 para um perfil Th2. Dessa forma, frequentemente a asma alérgica é referida como um distúrbio Th2-mediado, com uma resposta imune de tendência Th2 persistente contra

os alérgenos inalados (Fig. 4-23).

FIGURA 4-23

 

A IgE é uma γ-l-glicoproteína e é o anticorpo menos abundante no soro, com uma concentração de 150ng/mL em comparação com 10mg/mL de anticorpos IgG em indivíduos normais. No entanto, em indivíduos “atópicos”, as concentrações de IgE na circulação podem chegar a mais de dez vezes o nível normal. As concentrações de IgE também se encontram aumentadas em pacientes com infestações parasitárias e naqueles com síndrome de hiper-IgE. A concentração sérica aumentada não é, necessariamente, um indicador específico da extensão ou da gravidade da alergia em determinado indivíduo. As moléculas de IgE ligam-se às superfícies dos mastócitos ou de outras células, como os basófilos. Os mastócitos que possuem IgE ligadas à sua superfície se encontram distribuídos na mucosa do trato respiratório superior e inferior e nos tecidos conjuntivos perivasculares do pulmão.

Após a sensibilização a um alérgeno, a reexposição do paciente ao alérgeno pode resultar em uma reação alérgica aguda, também conhecida

como uma reação de hipersensibilidade imediata (Fig. 4-23). Os mastócitos sensibilizados com IgE em sua superfície, ao entrarem em contato com o antígeno específico, secretam mediadores preformados e recém-sintetizados, incluindo histamina, cisteínil-leucotrienos, quininas, prostaglandinas, tromboxano e fator ativador de plaquetas. Além disso, os mastócitos são fontes de citocinas pró-inflamatórias. Cada molécula de antígeno precisa ligar-se a, pelo menos, duas moléculas de anticorpo, formando uma ponte entre as IgE ligadas à superfície da célula. A produção dos sintomas de asma ocorre devido à subsequente contração da musculatura lisa das vias respiratórias, vasoconstrição e hipersecreção de muco, junto com uma resposta inflamatória de permeabilidade capilar aumentada, seguida por infiltração celular com os eosinófilos e neutrófilos.

 

Alterações patológicas na asma

O conhecimento inicial da patologia da asma provém de estudos post-mortem de pacientes com asma fatal ou das vias respiratórias de pacientes asmáticos que morreram de outras causas ou, ainda, que foram submetidos a ressecções pulmonares. Todos mostraram alterações patológicas similares, embora de gravidade variável, e proporcionaram diretrizes fundamentais de acordo com as causas e consequências das reações inflamatórias nas vias

respiratórias (Fig. 4-24).

Os característicos tampões mucosos nas vias respiratórias asmáticas podem causar obstrução dessas vias, levando a um descompasso entre ventilação e perfusão e contribuindo para a hipoxemia. Os tampões mucosos são compostos de muco, proteínas séricas, células inflamatórias e debris celulares, que incluem células epiteliais descamadas e macrófagos, frequentemente dispostos em um padrão em espiral (espirais de Curschmann). A produção excessiva de muco na asma fatal é atribuída a hipertrofia e hiperplasia das glândulas submucosas. O muco também contém grande quantidade de ácidos nucleicos, glicoproteínas e albumina, o que o torna mais viscoso. Essa reologia mucosa alterada, juntamente com a perda do epitélio ciliar, prejudica a função de remoção mucociliar.

FIGURA 4-24

A espessura da parede das vias respiratórias na asma se encontra aumentada e está relacionada com o nível de gravidade da doença. Em comparação com indivíduos não asmáticos, a espessura da parede das vias respiratórias está aumentada de 50% a 300% em pacientes com asma fatal e de 10% a 100% na asma não fatal. A maior espessura resulta de um aumento proveniente da maioria dos compartimentos de tecidos, incluindo musculatura lisa, epitélio, submucosa, adventícia e glândulas mucosas. O edema inflamatório envolve a via respiratória inteira, em especial a camada submucosa, com acentuada hipertrofia e hiperplasia das glândulas submucosas e hiperplasia das células caliciformes. A hiperplasia e a hipertrofia das células caliciformes acompanham a perda de células epiteliais. Há hiperplasia da camada muscular e vasodilatação microvascular nas camadas adventícias das vias respiratórias. Além disso, estudos morfométricos demonstraram que a lâmina própria brônquica de indivíduos asmáticos apresentava maior número de vasos que ocupavam uma porcentagem maior de área em relação aos indivíduos não asmáticos e, em algumas circunstâncias, isso estava correlacionado com a gravidade da doença.

 

Manejo de longo prazo da asma

As diretrizes para o tratamento de asma têm sido notoriamente consistentes na identificação de metas e objetivos a serem traçados para o tratamento dessa doença. São elas: (1) minimizar ou eliminar os sintomas da asma, (2) atingir a melhor função pulmonar possível, (3) prevenir a exacerbação da asma, (4) realizar as diretrizes já descritas com o menor número possível de medicamentos, (5) minimizar os efeitos colaterais de curto e de longo prazo e (6) educar o paciente acerca da doença e das metas do manejo terapêutico. Outro objetivo importante deve ser a prevenção do declínio da função pulmonar e o desenvolvimento de obstrução permanente do fluxo de ar, o que ocorre em alguns pacientes asmáticos. Além dessas metas e objetivos, cada um desses documentos descreveu o que se entende pelo termo controle da asma. Isso inclui os objetivos já mencionados, mas também a minimização da necessidade de medicações de resgate, como agonistas β2 inalados, para uso eventual e não diário; minimizar a variabilidade das taxas de fluxo, que é característica da asma; e executar as atividades normais da vida diária. Obter esse nível de controle da asma deve ser um objetivo desde a primeira visita do paciente ao médico-assistente. O tratamento farmacológico de pacientes com asma só deve ser considerado no contexto do esclarecimento sobre a asma e da prevenção dos indutores da doença

(Fig. 4-25).

 

Asma Persistente Leve

Baixas doses de corticosteroides inalados (ICS) frequentemente podem proporcionar controle ideal da asma e reduzir os riscos de exacerbação grave dessa doença em crianças e em adultos com asma persistente leve, devendo, portanto, ser o tratamento de escolha. ICS são os medicamentos anti-inflamatórios mais eficazes para o tratamento da asma. Os mecanismos

de ação dos medicamentos para a asma se encontram retratados na Figura

4-26. Não há evidências convincentes de que o uso regular da terapia combinada com ICS e agonistas β2 inalatórios de longa ação (LABA) forneça qualquer benefício adicional. Antagonistas dos receptores de leucotrienos (LTRAs) são outra opção de tratamento nessa população, mas são menos eficazes que os ICS em baixa dosagem. Há consideráveis diferenças inter e intraindividuais em relação à resposta a qualquer terapia. Isso também é válido para a resposta ao tratamento com ICS e LTRAs, tanto em adultos quanto em crianças. Ainda que, na média, os ICS sejam mais capazes que LTRAs na melhora de quase todos os desfechos da asma, alguns pacientes podem apresentar melhor resposta a LTRAs. Atualmente, não é possível identificar com precisão esses respondedores tomando por base suas características clínicas, fisiológicas ou a farmacogenômica.

FIGURA 4-25

Outra questão que precisa ser considerada quando da tomada de decisão de se iniciar o tratamento com ICS em pacientes com asma leve é o potencial para desencadear efeitos colaterais. Os ICS não são metabolizados nos pulmões, e cada molécula de ICS administrada para dentro dos pulmões é absorvida pela circulação sistêmica. Todos os estudos realizados em pacientes com asma persistente leve utilizaram baixas doses de ICS (doses máximas, 400gμ/d). Há uma grande quantidade de dados disponíveis demonstrando a segurança dessas doses baixas, ainda que empregadas no longo prazo, em adultos. No entanto, foi demonstrada uma significativa redução na velocidade de crescimento com doses baixas de ICS em crianças. É improvável que exerça qualquer efeito sobre a altura final dessas crianças porque o estudo que acompanhou crianças tratadas com o ICS em relação à altura final não mostrou qualquer efeito prejudicial, mesmo com o emprego diário de doses moderadas de ICS.

 

Asma Persistente Moderada

Esses pacientes apresentam uma asma que não é bem controlada com doses baixas de ICS. As diretrizes para o tratamento da asma recomendam que a terapia combinada com ICS e LABA seja a opção preferida de tratamento nesses pacientes. Isso porque a utilização do tratamento de combinação de ICS e LABA para asma persistente moderada também demonstrou melhorar todos os indicadores de controle da asma em comparação com o ICS sozinho. É importante notar que a terapia combinada com ICS e LABA apresenta evidência de maior benefício na asma persistente moderada principalmente em adultos com a doença. Outra abordagem de tratamento recém-descrita para o tratamento de pacientes com asma moderada é a utilização de um inalador contendo a combinação do ICS budesonida e do LABA formoterol, tanto como terapia de manutenção quanto como terapia de alívio, que tem demonstrado reduzir o risco de exacerbações graves de asma em comparação com os outras abordagens terapêuticas estudadas, utilizando uma redução associada no emprego de corticosteroides por via oral.

Diversos estudos têm comparado o benefício clínico quando se adicionam LTRAs aos ICS em pacientes com asma persistente moderada, adultos e crianças. A adição de LTRAs aos ICS pode melhorar modestamente o controle da asma quando comparada ao uso de ICS isoladamente, mas essa estratégia não pode ser recomendada como um substituto para o aumento da dose do ICS. Além disso, os LTRAs têm-se mostrado menos eficazes do que os LABAs quando são combinados a ICS. O emprego de baixas doses de teofilina também foi avaliado como uma terapia adicional para ICS. A magnitude do benefício obtido é menor do que com LABA. Outra opção potencial para o tratamento de pacientes com asma moderada é o omalizumab, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante contra a IgE. Esse anticorpo anti-IgE forma complexos com a IgE livre, bloqueando, assim, a interação entre a IgE e as células efetoras, reduzindo as concentrações séricas de IgE livre. Em pacientes sob tratamento com doses moderadas a altas de ICS, o omalizumab reduz as exacerbações asmáticas e permite uma pequena, embora estatisticamente significativa, redução das doses do ICS, quando comparado ao placebo. No entanto, esse tratamento não foi comparado às terapias de aditivos comprovados, como os LABAs, que são mais baratos. Dessa forma, atualmente essa terapia é recomendada pelas diretrizes internacionais a pacientes com asma moderada a grave.

FIGURA 4-26

 

Asma Persistente Grave Os pacientes com asma grave são aqueles que não respondem adequadamente nem mesmo a altas doses de ICS e LABAs. Essa população consome desproporcionalmente os recursos de saúde relacionados com a asma. Fisiologicamente, com frequência esses pacientes apresentam aprisionamento de ar, tendência a colapso das vias aéreas e elevado grau de HRA. Mais frequentemente, os pacientes com asma grave de difícil tratamento são adultos com comorbidades significativas, incluindo rinossinusite grave, refluxo gastroesofágico, obesidade e transtornos de ansiedade. Muitas vezes, essa população precisa receber corticosteroides orais além dos ICS, em um esforço para se alcançar o controle da asma.

 

Tratamento das exacerbações da asma grave

Os episódios de asma aguda grave (exacerbações da asma) são representados pelo aumento progressivo no encurtamento da respiração, tosse, chiado, aperto no peito ou alguma combinação desses sintomas, e são caracterizados por obstrução do fluxo respiratório que pode ser quantificada através da medição de PFE ou FEV . Essas mensurações são indicadores 1 mais confiáveis do que o grau dos sintomas para se determinar a gravidade da limitação do fluxo respiratório. As exacerbações graves são potencialmente fatais, e seu tratamento requer intensa supervisão. Os pacientes com exacerbações graves devem ser encorajados a visitar seus médicos imediatamente ou a se encaminhar ao hospital mais próximo que forneça acesso emergencial para pacientes com asma aguda. É essencial monitorar cuidadosa e objetivamente a resposta à terapêutica.

As terapias primárias para exacerbações graves de asma incluem a administração repetitiva de β2-agonistas de ação rápida inalados, 2-4

inalações a cada 20 minutos na primeira hora (Fig. 4-27). Após a primeira hora, a dose de β2-agonistas necessários depende da gravidade da exacerbação e da resposta aos β2-agonistas previamente administrados por inalação. Uma combinação de β2-agonistas inalados com um anticolinérgico (brometo de ipratrópio) pode produzir uma broncodilatação melhor do que a obtida com apenas um ou outro fármaco. O oxigênio deve ser administrado por cânula nasal ou máscara, e deve ser titulado de acordo com a oximetria de pulso, a fim de manter a saturação satisfatória de oxigênio em 90% ou mais (≥ 95% em crianças).

FIGURA 4-27

Os glicocorticosteroides sistêmicos aceleram a resolução das exacerbações e devem ser utilizados em todas as exacerbações, exceto nas mais leves, especialmente se a terapia com β2-agonistas de ação rápida inalados falhar na obtenção de uma melhora duradoura. Em geral, os glicocorticosteroides orais são tão eficazes quanto os que são administrados por via intravenosa e são preferidos porque essa via de administração é menos invasiva. Os objetivos do tratamento consistem em aliviar a obstrução do fluxo respiratório e a hipoxemia tão rapidamente quanto possível, bem como planejar a prevenção de futuras recidivas. A sedação deve ser estritamente evitada durante as exacerbações da asma devido ao efeito depressivo respiratório de fármacos ansiolíticos e hipnóticos.

Pacientes com alto risco de morte relacionada com a asma devem ser encorajados a procurar atendimento urgente no início do curso de suas exacerbações. Entre esses pacientes, estão incluídos aqueles com história prévia de asma quase fatal, com necessidade de intubação e ventilação mecânica; aqueles que tiveram uma hospitalização ou um atendimento de cuidados de emergência em domicílio devido à asma no ano anterior; aqueles que estão atualmente usando – ou recentemente interromperam o uso de – glicocorticosteroides orais; aqueles que estão dependentes demais de β2-agonistas de ação rápida inalados; aqueles que apresentam uma história de doença psiquiátrica ou problemas psicossociais; e aqueles com um histórico de descumprimento de um plano de medicação para a asma.

A resposta ao tratamento pode levar algum tempo e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por meio de aferições clínicas e de medidas objetivas. O tratamento com dose aumentada deve continuar até que as determinações de função pulmonar retornem a seu melhor nível anterior ou que se atinja um platô na resposta aos β2-agonistas inalados, momento em que a decisão de internar ou liberar o paciente pode ser tomada com base nesses valores. Os pacientes que podem ser liberados de forma segura terão respondido nas primeiras 2 horas, tempo em que as decisões relacionadas com a disposição do paciente pode ser realizada. Os pacientes com VEF ou pico de fluxo expiratório (PFE) pré-tratamento 1

abaixo de 25% do esperado ou aqueles com VEF ou PFE pós-tratamento 1 abaixo dos 40% previstos normalmente requerem hospitalização. Pacientes com função pulmonar pós-tratamento de 40% a 60% do previsto podem, frequentemente, ser liberados do contexto emergencial, desde que o acompanhamento adequado esteja disponível na comunidade e seu comprometimento com o tratamento seja garantido.