Manifestações paraneoplásicas do câncer de pulmão

O tratamento de pacientes com tumores de sulco superior causados por cânceres de pulmão do tipo não pequenas células sem evidência de metástases nodais no mediastino se baseia, inicialmente, na realização simultânea de quimioterapia e radioterapia, seguidas de ressecção cirúrgica 3 a 5 semanas após o início do tratamento. A sobrevivência em 5 anos com a utilização desse tratamento trimodal é de aproximadamente 40%. Pacientes com envolvimento dos linfonodos mediastínicos identificado durante a apresentação inicial são tratados com quimiorradioterapia isolada, havendo uma sobrevida em longo prazo um pouco menor. Os pacientes no estágio IV ou doença metastática já durante a apresentação inicial são tratados com radioterapia e quimioterapia sistêmica paliativa, de maneira semelhante ao que se realiza em outros pacientes que se encontram no estágio IV da doença.

Manifestações paraneoplásicas do câncer de

pulmão

FIGURA 4-56

Os efeitos paraneoplásicos dos tumores são efeitos remotos que não estão relacionados com invasão direta, obstrução ou metástases. Síndromes paraneoplásicas ocorrem em 10% a 15% de todos os cânceres de pulmão. Seguem-se algumas das manifestações mais comuns.

A síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SSIHAD) pode ser causada por infecções pulmonares, doença ou trauma no sistema nervoso central (SNC), drogas ou tumores pulmonares. O câncer de pequenas células do pulmão é a malignidade que mais comumente causa SSIHAD. O tumor secreta ectopicamente hormônio antidiurético (ADH; vasopressina), que exerce sua ação sobre os rins e potencializa o fluxo de água a partir do lúmen dos ductos coletores renais para o interstício medular, resultando em concentração da urina. Os pacientes apresentam hiponatremia associada a baixa osmolaridade plasmática e níveis de osmolaridade plasmáticos altos, além de elevada quantidade de sódio na urina. Para realizar o diagnóstico da SSIHAD, os pacientes devem apresentar função normal dos rins, adrenais e tireoide. Os sintomas da hiponatremia podem incluir anorexia, náusea, vômitos, irritabilidade, cansaço, confusão, coma ou convulsões. A severidade dos sintomas está relacionada com o grau de hiponatremia e a rapidez na diminuição do sódio sérico. O tratamento de pacientes discretamente sintomáticos se baseia na restrição da ingesta de líquidos para 500 a 1.000mL/24 horas. Nos casos em que há sintomas mais severos ou que ofereçam risco de morte, o tratamento consiste na administração intravenosa de fluidos com salina normal e diuréticos de alça. Para sintomas mais severos, alguns especialistas recomendam 300mL de salina a 3% por via intravenosa, porém deve-se dispensar atenção especial, pois uma correção no sódio sérico realizada muito rapidamente pode estar associada a mielinólise da ponte, um processo devastador que ocorre no SNC e, em geral, é fatal. Para pacientes com sintomas menos severos de hiponatremia que, porém, requerem mais do que restrição de líquidos, é possível administrar demeclociclina por via oral. O início da ação pode levar de poucas horas até poucas semanas, e a função renal deve ser monitorada. A melhor conduta para SSIHAD, caso o paciente esteja estável, é tratar o câncer de pequenas células do pulmão com quimioterapia sistêmica. A regressão do tumor resulta na normalização dos níveis de sódio na maioria dos casos.

A síndrome de Cushing pode estar relacionada com a produção ectópica de corticotrofina (hormônio adrenocorticotrófico) ou de hormônio liberador de corticotrofina pelo carcinoma de pequenas células. Também tem sido relatada a associação com tumores carcinoides brônquicos ou tumores carcinoides tímicos ou pancreáticos. O câncer de pequenas células do pulmão responde por 75% de todos os cases de síndrome de Cushing causada por secreção ectópica de hormônio. Devido ao rápido crescimento do câncer de pequenas células do pulmão, os pacientes costumam apresentar edema, hipertensão e hiperglicemia com ou sem fraqueza muscular. Isso está em contraponto com os achados clássicos da síndrome de Cushing, que incluem obesidade do tronco, face arredondada (em forma de “lua”), corcunda de búfalo (acúmulo de gordura dorsocervical) e diabetes melito. A melhor triagem para a síndrome de Cushing causada por secreção ectópica de hormônio é a mensuração de cortisol livre na urina em 24 horas. Uma elevação acentuada na produção de cortisol e nos níveis plasmáticos de corticotrofina é altamente sugestiva de corticotrofina ectópica como a causa da síndrome de Cushing.

O tratamento dos pacientes com produção ectópica de corticotrofina inclui metirapona, aminoglutetimida, mitotano ou cetoconazol, administrados isoladamente ou em combinação. O cetoconazol é o agente mais comumente utilizado. Caso o paciente esteja estável sem sobreposição de uma infecção, a quimioterapia sistêmica é o melhor tratamento para câncer de pequenas células do pulmão confirmado histologicamente. Caso a síndrome de Cushing seja causada por um tumor carcinoide, a ressecção cirúrgica, caso possível, é o tratamento de eleição.

A hipercalcemia relacionada com o câncer de pulmão pode ser causada por metástases ósseas ou menos comumente pela secreção de proteína relacionada com o hormônio da paratireoide (PTHrP) ou outras citocinas. Os cânceres que mais frequentemente causam hipercalcemia paraneoplásica são o renal, de pulmão, de mama, mieloma e linfoma. Dos cânceres de pulmão, o carcinoma de células escamosas é o histotipo mais comumente associado a hipercalcemia. Os sintomas da hipercalcemia incluem anorexia, náusea, vômitos, constipação, letargia, poliúria, polidpsia e desidratação. Confusão e coma geralmente são manifestações tardias. Um intervalo QT mais curto na eletrocardiografia, arritmia ventricular, bloqueio cardíaco e assistolia podem ocorrer. Insuficiência renal e nefrocalcinose também são possibilidades. Os níveis elevados de PTHrP podem ser detectados no soro de cerca de metade dos pacientes com hipercalcemia relacionada com uma malignidade que não é causada por metástase óssea. Pacientes com elevações discretas nos níveis de cálcio não necessitam de tratamento. O tratamento é determinado pelos sintomas e inclui fluidoterapia intravenosa para corrigir a desidratação causada pela poliúria e pelo vômito. O tratamento intravenoso com compostos bifosfonados inibe a atividade dos osteoclastos, e uma dose alcança os níveis normais de cálcio em 4 a 10 dias na maioria dos indivíduos. Caso uma correção parcial da hipercalcemia seja necessária, calcitonina irá diminuir rapidamente os níveis de cálcio em 1 a 2mg/dL, porém os efeitos são de curta duração. Caso o câncer de pulmão seja localizado, o tratamento de eleição é, após o paciente ter sido estabilizado, a ressecção cirúrgica. Entretanto, a situação usual é aquela em que o paciente apresenta doença metastática. Para esses indivíduos com hipercalcemia, a expectativa de vida média, mesmo com o tratamento, é de 1 mês.

FIGURA 4-57

Síndromes neurológicas paraneoplásicas (SNPs) são mais comumente associadas a câncer de pequenas células do pulmão e são bastante variáveis. Elas incluem a síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE), neuropatia sensorial, encefalomielopatia, degeneração cerebelar, neuropatia autonômica, degeneração da retina e opsoclonia. Encefalite límbica (demência com ou sem convulsões) tem sido frequentemente observada. As síndromes neurológicas podem preceder o diagnóstico de câncer de pulmão em meses a anos.

Acredita-se que SNPs sejam imunomediadas, baseando-se na identificação de autoanticorpos. O anticorpo nuclear antineuronal (ANNA-1), também conhecido como anticorpo anti-Hu, tem sido associado ao carcinoma de pequenas células e a diversas síndromes neurológicas. O ANNA-2 (anticorpo anti-Ri) e o anticorpo CRMP-5 também têm sido associados a diversas SNPs. Esses anticorpos predizem o tumor do paciente, porém não especificam a síndrome neurológica. O ANNA-1 se liga ao núcleo de todos os neurônios no sistema nervoso central e periférico, incluindo os gânglios sensitivos e autonômicos e plexo mioentérico.

Fraqueza da musculatura proximal, hiporreflexia e disfunção autonômica caracterizam a SMLE. O envolvimento de nervos cranianos pode estar presente e não diferencia a SMLE da miastenia gravis. Há uma forte associação da SMLE com anticorpos direcionados contra os canais de cálcio pré-sinápticos voltagem-dependentes do tipo P/Q nas terminações de nervos colinérgicos periféricos. Esses anticorpos também foram identificados em 25% dos pacientes com cânceres de pequenas células do pulmão sem presença de síndrome neurológica. A miastenia gravis, em contraste com a SMLE, está associada a anticorpos direcionados contra receptores de acetilcolina. Identifica-se alguma malignidade em aproximadamente 50% dos pacientes com SMLE, e o câncer de pequenas células do pulmão é, de longe, o tipo mais comum. O diagnóstico da SMLE se baseia no achado característico da eletromiografia (EMG), que demonstra uma pequena amplitude no potencial de ação do músculo em repouso e facilitação com a estimulação nervosa rápida, repetitiva e supramáxima. Uma EMG de fibra única é desejável para se realizar o diagnóstico. Indica-se uma avaliação radiográfica cuidadosa dos pulmões e do mediastino, especialmente em fumantes ou antigos fumantes com suspeita de SNP. Em muitos casos, os achados radiográficos são muito sutis. Caso o paciente possua um teste sanguíneo positivo para autoanticorpos paraneoplásicos, e a avaliação torácica por meio de tomografia computadorizada (TC) não revele uma alteração, as orientações atuais recomendam a realização de uma tomografia computadorizada por emissão de pósitron (PET), de modo a procurar por malignidades ocultas. A realização de uma biópsia deve ser levada fortemente em conta, mesmo nos casos em que há alterações sutis, uma vez que, sem o diagnóstico e sem o tratamento, a SNP irá progredir, frequentemente com consequências devastadoras.

O melhor tratamento para pacientes com SNP causada por câncer de pequenas células do pulmão é tratá-los com quimioterapia com ou sem radioterapia torácica, dependendo do estágio da doença. A SMLE pode ser potencializada pelo tratamento, porém nem sempre isso acontece. As outras SNPs raramente são potencializadas pelo tratamento, mas o objetivo é tratar o câncer de pulmão o mais cedo possível, de modo a tentar prevenir uma doença neurológica progressiva.

Síndromes paraneoplásicas da musculatura esquelética incluem hipocratismo ou baqueteamento digital, osteoartropatia hipertrófica pulmonar (OHP) e dermatomiosite ou polimiosite. O hipocratismo pode envolver os dedos das mãos e dos pés, e consiste no aumento de volume seletivo do tecido conjuntivo nas falanges terminais com perda da angulação entre a base do leito ungueal e da cutícula, unhas arredondadas e pontas dos dedos aumentadas de volume. Existem causas não malignas de hipocratismo como a fibrose pulmonar ou a doença cardíaca congênita. A OHP é incomum em associação com câncer de pulmão e se caracteriza pela presença de articulações doloridas que ocorrem na região dos tornozelos, pulsos e cotovelos, mostrando-se, em geral, simétricas. Alguns pacientes podem queixar-se de dor e sensibilidade tibial (nas canelas). A dor e a artropatia são causadas por periosteíte proliferativa que envolve os ossos longos, porém pode envolver os ossos metacárpicos, metatársicos e falângicos. O hipocratismo pode estar presente em conjunto com OHP. O tumor de grandes células e o adenocarcinoma são os histotipos que mais comumente causam OHP. A causa da OHP é incerta, porém acredita-se ser atribuível a um agente umeral. Uma radiografia dos ossos longos (tíbia e fíbula ou rádio e ulna) pode demonstrar a formação característica de osso novo. Uma cintilografia óssea ou tomografia PET demonstram tipicamente uma captação difusa nos ossos longos. Sintomas de OHP podem ser resolvidos por meio de toracotomia com ou sem ressecção da malignidade. Para pacientes inoperáveis, o tratamento com agentes anti-inflamatórios não esteroidais geralmente é benéfico. Recentemente, o uso de compostos bifosfonados por via intravenosa tem sido relatado no alívio dos sintomas da OHP.