Ativação dos precursores circulantes das substâncias vasoativas

A produção excessiva de serotonina, ou a presença de um tumor liberador de serotonina (carcinoide) além do fígado, determina um “fluxo excessivo” da amina para as veias hepáticas e veia cava inferior. A quantidade de serotonina que chega ao pulmão nessas circunstâncias pode exceder a capacidade do sistema de remoção intrapulmonar. A exposição prolongada do endotélio da vasculatura pulmonar ao excesso de serotonina conduz a alterações estruturais no lado direito do coração e dos grandes vasos pulmonares. O mecanismo que subjaz essas alterações estruturais permanece desconhecido. A suspeita de que essas alterações são causadas pela serotonina, e não por seus metabólitos, é sugerida pela intrigante observação de que, na presença de um forame oval persistente, com uma derivação direita-esquerda permitindo o extravasamento de grande quantidade de serotonina para a circulação sistêmica, há alterações estruturais no lado esquerdo do coração.

Ativação dos precursores circulantes das

substâncias vasoativas

FIGURA 2-24

O destino da angiotensina no pulmão é um paradigma para a conversão de um precursor inativo em uma substância vasoativa. A angiotensina II é um vasoconstritor potente derivado da angiotensina I. Essa conversão faz parte de uma alça de feedback mais complexa que se origina nos rins, onde, em resposta a estímulos como depleção de volume ou hipotensão, a renina é liberada na corrente sanguínea. A renina é uma protease que atua sobre a angiotensina (substrato da renina), uma globulina produzida pelo fígado. O produto dessa interação é o decapeptídio angiotensina I. Esse polipeptídio, por sua vez, é exposto à dipeptidase, enzima conversora da angiotensina (ECA) na superfície endotelial dos vasos pulmonares. A ECA cliva dois aminoácidos da angiotensina I para formar o octapeptídio angiotensina II, que, por sua vez, atua sobre os receptores da angiotensina I das arteríolas sistêmicas para aumentar a resistência vascular periférica. Além disso, a angiotensina II promove liberação de aldosterona pelo córtex adrenal. A aldosterona é transportada pela corrente sanguínea para os rins, onde promove retenção de sódio para a correção do déficit de volume intravascular original. Essa ação completa a alça de feedback iniciada pela depleção de volume e hipotensão. A angiotensina II tem uma meia-vida curta e é inativada por várias peptidases – coletivamente, conhecidas como angiotensinases, identificadas em vários tecidos. Os inibidores da ECA (como captopril) e antagonistas do receptor da angiotensina I (p. ex., losartan) são utilizados para o tratamento da hipertensão.

A ECA se situa no interior das – ou adjacente às – cavéolas (pequenas indentações na camada de superfície endotelial dos capilares pulmonares) e foi isolada e purificada. A enzima também atua sobre outros polipeptídios vasoativos, bradicinina, um nonapeptídio que tende a reduzir a pressão arterial sistêmica. Entretanto, em contraste com a ação da angiotensina I, a clivagem de aminoácidos a partir da bradicinina abole suas propriedades vasoativas. A ECA também foi identificada por anticorpos marcados por fluoresceína nas células do endotélio vascular em muitos órgãos além do pulmão (p. ex., fígado, baço, rins, pâncreas). Assim, a presença de ECA não é exclusiva dos pulmões, embora a disposição estrutural do pulmão permita a máxima conversão da angiotensina I em angiotensina II. A característica ímpar do processo no pulmão é a eficiência da reação enzimática causada pela localização estratégica da enzima dentro da vasculatura pulmonar, onde um baixo volume de sangue é exposto a um sistema arterial de alta pressão. A renina e a angiotensina também podem ser geradas localmente, dentro da circulação pulmonar.