Capítulo 5: Terapias e procedimentos terapêuticos

S E Ç Ã O 5

 

Terapias e procedimentos

terapêuticos

 

Farmacologia pulmonar

FIGURA 5-1

A farmacologia pulmonar diz respeito aos efeitos das drogas nos pulmões e o entendimento de como funcionam as drogas utilizadas para tratar os pacientes com doenças pulmonares. Grande parte dessa farmacologia se refere às drogas usadas para tratar as doenças respiratórias, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Dois tipos de drogas são utilizados no tratamento das doenças respiratórias obstrutivas:

• Aliviadores (broncodilatadores) promovem reversão imediata da

obstrução das vias aéreas, em grande parte por relaxar diretamente o músculo liso das vias aéreas.

• Controladores (preventivos) suprimem o processo da doença subjacente e

proporcionam controle em longo prazo dos sintomas. Essas drogas incluem os tratamentos com anti-inflamatórios, como os corticosteroides.

Tanto a asma como a DPOC são caracterizadas pelo estreitamento das vias aéreas secundário a um processo inflamatório crônico. Na asma, a inflamação eosinofílica (e, por vezes, neutrofílicas) ocorre em todo o trato respiratório, embora as vias aéreas proximais estejam predominantemente afetadas. Na DPOC, ocorrem inflamação e estreitamento das pequenas vias aéreas (bronquiolite obstrutiva crônica) e destruição do parênquima pulmonar (enfisema), resultando em perda do suporte das vias aéreas, fechamento precoce na expiração e aprisionamento de ar.

Os broncodilatadores causam reversão imediata da obstrução das vias respiratórias, como resultado de um efeito relaxante sobre o músculo liso das vias aéreas. Entretanto, outros efeitos farmacológicos das drogas broncodilatadoras em outras células das vias respiratórias (redução do vazamento microvascular e da liberação de mediadores broncoconstritores das células inflamatórias) podem contribuir para a redução do estreitamento das vias respiratórias. Atualmente, existem três classes de broncodilatadores em uso clínico para o tratamento das doenças obstrutivas das vias respiratórias: os β-agonistas, a teofilina e os anticolinérgicos. 2

 

Agonistas adrenérgicos β 2

Os agonistas β-inalados são os broncodilatadores de escolha para o 2

tratamento dos pacientes com asma, pois são mais eficazes, por reverterem todos os mecanismos broncoconstritores conhecidos, apresentando efeitos colaterais mínimos quando usados corretamente. β-agonistas não seletivos e de curta duração (p. ex., isoproterenol) não apresentam qualquer função.

 

Modo de Ação

β-agonistas produzem broncodilatação por estimularem diretamente os β-2 2 receptores nas células do músculo não estriado das vias respiratórias, levando a um relaxamento das vias aéreas centrais e periféricas. Os β-2 agonistas agem como “antagonistas funcionais” e revertem a broncoconstrição independentemente do agente contrátil; isso é importante na asma, pois muitos mecanismos broncoconstritores (neural e mediadores) são suscetíveis à constrição das vias aéreas. Na DPOC, seu principal efeito é a reversão do tônus neural colinérgico. A ocupação dos β-receptores 2 pelos agonistas resulta em ativação da adenilil ciclase através da proteína G-estimulante (G ), que aumenta o AMP-cíclico intracelular (AMPc), s

levando ao relaxamento através da inibição do mecanismo contrátil.

Os β-receptores se situam em vários tipos de células das vias 2

respiratórias, e os β-agonistas podem apresentar efeitos adicionais. β-2 2 agonistas podem causar broncodilatação, não só pela ação direta no músculo liso das vias respiratórias, como também indiretamente, ao inibir a liberação dos mediadores broncoconstritores pelos mastócitos e dos neurotransmissores broncoconstritores dos nervos das vias respiratórias. Os β-agonistas apresentam efeito inibitório sobre a liberação de mediadores 2

dos mastócitos e o vazamento microvascular, o que sugere a possibilidade de inibirem uma inflamação aguda. Entretanto, os β-agonistas não 2 apresentam efeito inibitório significativo na inflamação crônica das vias aéreas asmáticas e não reduzem a hiper-responsividade das vias aéreas, que é uma manifestação clínica da inflamação na asma.

FIGURA 5-2

 

Uso Clínico Os broncodilatadores β-agonistas inalados de curta duração (p. ex., 2

salbutamol, terbutalina) são os mais amplamente utilizados. Sua ação dura em torno de 3 a 4 horas (menos em asma grave). Quando usados em inaladores pressurizados dosimetrados (pMDIs) em quantidade normal, são simples, fáceis de usar, de ação rápida e não apresentam efeito colateral significativo. Também protegem contra os estímulos broncoconstritores, como exercício, ar frio e alérgenos. Eles são os broncodilatadores de escolha em casos de asma aguda grave, e a via de administração por nebulização é tão eficaz quanto pelo uso intravenoso. A via de administração por inalação é preferível à via oral, pois os efeitos colaterais são menos comuns e a eficácia é muito maior (melhor acesso às células da superfície, como os mastócitos). Os β-agonistas inalados de curta duração 2 devem ser usados na forma requerida em relação com os sintomas, e não regularmente; o aumento do uso aponta para a necessidade de mais terapia anti-inflamatória.

 

β-Agonistas Inalados de Longa Duração 2

Os β-agonistas inalados de longa duração (LABAs) salmeterol e 2

formoterol representam um avanço significativo no tratamento de pacientes com asma e DPOC. Ambos os medicamentos apresentam ação broncodilatadora, protegendo contra a broncoconstrição por mais de 12 horas, e proporcionam melhor controle dos sintomas (quando administrados duas vezes ao dia) do que o tratamento regular com β-agonistas de curta 2 duração (quatro vezes por dia). O formoterol apresenta um início de ação mais rápida, sendo um agonista mais completo do que o salmeterol, razão pela qual proporciona maior tolerância. Os β-agonistas inalados de longa 2 duração podem ser administrados a baixas ou moderadas doses de corticosteroides se a asma não estiver controlada, e isso é mais eficaz do que o aumento da dose inalada de corticosteroide. Os β-agonistas inalados 2 de longa duração devem ser utilizados apenas em pacientes que usam corticosteroides inalados, pois esses medicamentos não têm ação anti-inflamatória e são potencialmente perigosos sem a associação com os corticosteroides. A combinação de inaladores com β-agonistas de longa 2 duração e corticosteroide (fluticasona/salmeterol e budesonida/formoterol) é uma maneira eficaz e conveniente de se controlar a asma, mostrando-se útil na DPOC.

 

Efeitos Colaterais

Efeitos indesejados resultam da estimulação de β-receptores extrapulmonares que incluem taquicardia, remores e palpitações. Os efeitos colaterais são incomuns na terapia com inalação e mais comuns na administração via oral ou intravenosa.

 

Segurança em Longo Prazo

Um grande ensaio realizado nos Estados Unidos mostrou que o salmeterol aumentou o índice de mortalidade nos pacientes com asma, mas isso ocorreu principalmente entre os pacientes que não estavam usando concomitantemente os corticosteroides inalados. Isso oferece um forte argumento para a prescrição de apenas β-agonistas de longa duração em 2 combinação com um inalador.

 

Tolerância

Muitas vezes, o tratamento contínuo com um agonista leva à tolerância (dessensibilização), que pode resultar de desacoplamento ou regulação baixa (ou de ambos) do receptor. A tolerância das respostas β-receptoras não respiratórias (p. ex., tremor, respostas cardiovasculares e metabólicas) é facilmente observada. A perda da ação broncodilatadora é mínima, embora se verifique em algum nível no efeito broncoprotetor contra, por exemplo, prática de exercícios. Isso é incompleto e não progressivo, e não parece ser um problema clínico.

 

Teofilina (metilxantinas)

Em todo o mundo, a teofilina continua a ser a terapia antiasmática mais utilizada por apresentar baixo custo. No entanto, diante da alta incidência de efeitos colaterais com essa substância e da maior eficácia dos β-agonistas e 2

dos corticosteroides inalados, seu uso foi reduzido (Fig. 5-2). Ainda é um medicamento útil em pacientes com asma grave e DPOC. Há evidências crescentes de que a teofilina em doses baixas (concentração no plasma, 5-10mg/L) apresenta efeitos anti-inflamatórios e anti-imunomoduladores, podendo ser eficaz em combinação com corticosteroides de inalação.

FIGURA 5-3

 

Modo de Ação Apesar dos vários estudos, foi difícil elucidar os mecanismos moleculares das ações antiasmáticas da teofilina. É possível que algum efeito benéfico na asma esteja relacionado com sua ação sobre outras células (p. ex., plaquetas, linfócitos T, macrófagos) ou no vazamento microvascular em vias aéreas e edema, além do relaxamento do músculo não estriado respiratório. A teofilina é um broncodilatador relativamente ineficaz, e altas doses são necessárias para sua ação broncodilatadora. O efeito antiasmático é mais explicável por seus outros efeitos (p. ex., imunomodulação). Vários modos moleculares de ação têm sido propostos.

 

Inibição de Fosfodiesterases

As fosfodiesterases (PDEs) quebram as AMPc nas células, e sua inibição

leva ao aumento da concentração de AMPc intracelular (Fig. 5-2). A inibição de PDE provavelmente explica a ação broncodilatadora da teofilina, mas o grau de inibição é relativamente pequeno em concentrações de teofilina no alcance terapêutico. A inibição de PDE também contribui para os efeitos colaterais de náuseas e dores de cabeça.

 

Antagonismo do Receptor da Adenosina

A adenosina atua como um broncoconstritor em pacientes asmáticos, através da ativação de mastócitos (receptores A ). O antagonismo à 2b adenosina é responsável por alguns efeitos colaterais da teofilina (p. ex., estimulação do sistema nervoso central [SNC], arritmias cardíacas e diurese).

 

Ativação da Histona Deacetilase

As concentrações terapêuticas de teofilina ativam as histonas deacetilase no núcleo, resultando no desligamento de genes inflamatórios e na melhora da ação anti-inflamatória dos corticosteroides, especialmente quando houver resistência ao corticosteroide.

 

Uso Clínico

Em pacientes com asma aguda, a aminofilina intravenosa é menos eficaz do que a nebulização com β-agonistas, devendo, portanto, ser reservada aos 2

poucos pacientes que não respondem aos β-agonistas. (Aminofilina é uma combinação ou mistura estável de teofilina e etilenodiamina, o que confere maior solubilidade.) A teofilina é menos eficaz como um broncodilatador do que como um β-agonista inalado, e é mais suscetível a apresentar 2

efeitos colaterais. Há um aumento nas evidências de que doses baixas (resultando em concentrações de plasma de 5-10mg/L) podem ser úteis quando adicionada aos corticosteroides inalados, principalmente em asma mais grave. A teofilina também é útil como um broncodilatador adicional na DPOC, reduzindo a hiperinflação e melhorando a dispneia.

A teofilina é absorvida prontamente e com segurança a partir do trato gastrointestinal, mas muitos fatores afetam a depuração plasmática e, portanto, a concentração do plasma, o que torna relativamente difícil usar a droga.

 

Efeitos Colaterais

Em geral, os efeitos adversos estão relacionados com a concentração plasmática e tendem a ocorrer quando seus níveis excedem 20mg/L, embora alguns pacientes os desenvolvam em baixas concentrações plasmáticas. A gravidade dos efeitos colaterais pode ser reduzida se houver aumento gradual da dose, até que as concentrações terapêuticas sejam obtidas. Os efeitos colaterais mais comuns são dor de cabeça, náuseas e vômitos, desconforto abdominal e inquietação, provavelmente causados por uma inibição PDE. Em altas concentrações, podem ocorrer arritmias cardíacas e convulsões causadas pelo antagonista dos receptores de adenosina A . A 1 teofilina também apresenta muitas interações com outras drogas devido às alterações no metabolismo das enzimas hepáticas.

FIGURA 5-4

 

Anticolinérgicos A atropina é um composto que ocorre naturalmente, introduzido para o tratamento da asma. Porém, em virtude de seus efeitos colaterais (em especial, o efeito desidratante de secreções), menos compostos quaternários solúveis (p. ex., brometo de ipratrópio) foram desenvolvidos.

 

Modo de Ação

Os anticolinérgicos são antagonistas específicos dos receptores muscarínicos e inibem a broncoconstrição induzida pelo nervo colinérgico. Um pequeno grau de tônus bronquiomotor de repouso está presente devido aos impulsos tônicos do nervo colinérgico, que liberam acetilcolina nas vizinhanças do músculo liso das vias aéreas, e à broncoconstrição colinérgica reflexa, que pode ser iniciada por fatores irritantes como ar frio e estresse. Embora os anticolinérgicos protejam contra a provocação aguda com dióxido de enxofre e fatores emocionais, revelam-se menos eficazes contra o antígeno, os exercícios e a fumaça; eles inibem apenas a broncoconstrição colinérgica reflexa, não apresentando efeito bloqueador significativo no efeito direto dos mediadores inflamatórios, como a histamina e o leucotrieno. Na DPOC, o tônus colinérgico é o principal elemento reversível no estreitamento das vias aéreas.

 

Uso Clínico

Enquanto o brometo de ipratrópio e o brometo de oxitrópio são administrados por inalação, três ou quatro vezes ao dia, o brometo de tiotrópio é administrado apenas uma vez por dia. Em pacientes com asma, as drogas anticolinérgicas são menos eficazes do que os β-agonistas e 2 oferecem menos proteção contra vários provocadores brônquicos. Os nebulizadores anticolinérgicos são eficazes na asma aguda grave, porém menos que os β-agonistas. No entanto, as drogas anticolinérgicas podem 2

apresentar um efeito aditivo com os β-agonistas no tratamento agudo e 2 crônico e, portanto, podem ser considerados quando o controle da asma for inadequado, em especial quando houver efeitos colaterais com a teofilina ou β-agonistas inaladas. 2

As drogas anticolinérgicas são os broncodilatadores de escolha em pacientes com DPOC, e o brometo de tiotrópio usado uma vez ao dia é o broncodilatador mais eficaz para a DPOC.

 

Efeitos Colaterais

Os medicamentos anticolinérgicos inalados são bem tolerados, e os efeitos colaterais sistêmicos são incomuns, pois praticamente não ocorre absorção sistêmica. O brometo de ipratrópio, mesmo em altas doses, não apresenta nenhum efeito detectável em secreções das vias respiratórias. A nebulização com o brometo de ipratrópio pode precipitar o glaucoma em pacientes idosos, como resultado de um efeito direto da droga nebulizada sobre o olho, o que é evitado pelo uso de um bocal, e não por uma máscara facial. A broncoconstrição paradoxal com brometo de ipratrópio, particularmente quando administrado por nebulização, foi amplamente explicada pela solução hipotônica de uma nebulização anterior e por aditivos antibacterianos, como o cloreto de benzalcônio; esse problema é evitado com preparações imediatas. A boca seca ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes que tomam brometo de tiotrópio, mas raramente envolve suspensão do tratamento.

 

Corticosteroides

Os corticosteroides são a terapia mais eficaz disponível para asma (Figs. 5-

5 e 5-6). Os corticosteroides inalados têm revolucionado o tratamento de pacientes com asma crônica e, agora, são usados como terapia de primeira linha em todos os pacientes com sintomas persistentes.

FIGURA 5-5

 

Modo de Ação Os corticosteroides penetram nas células alvo e se ligam aos receptores de glicocorticoides no citoplasma. O complexo corticoide-receptor é transportado para o núcleo, onde se liga a sequências específicas nos elementos reguladores distais de certas células alvo, resultando em aumento ou redução da transcrição do gene e aumento e diminuição da síntese proteica. Os receptores de glicorticoides também podem inibir os fatores de transcrição, como os fatores nucleares κB e os ativadores de proteína-1, que regulam a expressão do gene inflamatório pelo mecanismo não genômico. Os corticosteroides inibem a acetilação do núcleo de histonas e, portanto, a expressão do gene inflamatório pelo recrutamento de histona deacetilase-2 para o complexo de ativação transcricional.

O mecanismo de ação dos corticosteroides na asma provavelmente está relacionado com suas propriedades anti-inflamatórias. Os corticosteroides apresentam efeitos generalizados sobre a transcrição de um gene, aumentando a transcrição dos genes anti-inflamatórios e, mais importante, suprimindo a transcrição dos múltiplos genes inflamatórios. No nível celular, apresentam efeitos inibitórios em várias células estruturais e inflamatórias que estão ativados na asma. A ação inibitória dos corticosteroides inalados nas células epiteliais respiratórias pode ser particularmente importante, resultando em redução da hiper-responsividade das vias aéreas, mas, na asma de longa duração, a hiper-responsividade pode não voltar ao normal por causa das alterações estruturais irreversíveis nas vias aéreas.

 

Uso Clínico

Os corticosteroides sistêmicos são usados na asma aguda e também para acelerar sua resolução. Não há nenhuma vantagem na administração de doses muito elevadas de corticosteroides por via intravenosa (p. ex., metilprednisolona, 1g). A prednisolona, ou prednisona (40-60mg por via oral), apresenta efeito semelhante ao da hidrocortisona intravenosa e é mais fácil de administrar.

As doses de manutenção dos corticosteroides orais são reservadas aos pacientes com asma que não podem ser controlados com outra terapia; a dose é ajustada para a mais baixa que proporcione controle aceitável dos sintomas. Em qualquer paciente que esteja fazendo uso regular de corticosteroides orais, evidências objetivas de respostas ao corticosteroide devem ser obtidas antes de se instituir uma terapia de manutenção. Cursos de corticosteroides orais de curta duração (prednisolona, 30-40mg/d por 1 a 2 semanas) são indicados para exacerbações da asma; a dose pode ser reduzida ao longo de 1 semana depois de a exacerbação estar resolvida. (O período de atenuação não é estritamente necessário, mas os pacientes o consideram reconfortante.) Atualmente, os corticosteroides inalados são recomendados como uma terapia de primeira linha em todos os pacientes com asma persistente. Corticosteroides inalados, como beclometasona, dipropionato, budesonida, propinato de fluticasona, triamcinolona, furoato de mometasona e ciclesonida, atuam topicamente nas inflamações das vias aéreas dos pacientes asmáticos. Podem ser iniciados em qualquer paciente que necessite de inalação de β-agonistas para controle dos sintomas mais 2

do que duas vezes por semana. Na maioria dos pacientes, a inalação com corticosteroide é administrada duas vezes ao dia, o que melhora a adesão depois de se alcançar o controle da asma. Se uma dose superior a 800 μg de budesonida ou equivalente for administrada diariamente via MDI, um espaçador deve ser utilizado para reduzir o risco de efeitos colaterais orofaríngeos e de absorção pelo trato gastrointestinal. Em crianças, é possível empregar com segurança corticosteroides inalados em doses de 400 μg/d ou menos.

Raramente, pacientes com asma grave não respondem aos corticosteroides. A asma resistente ao corticosteroide provavelmente é causada por diversos mecanismos moleculares, incluindo translocação defeituosa do receptor de glicocorticoide, como resultado de quinases ativadas ou da atividade reduzida das histonas deacetilase-2. Ocasionalmente, pacientes com DPOC respondem bem aos corticosteroides, e provavelmente apresentam asma não diagnosticada. Pacientes com DPOC que apresentam uma resposta ruim aos corticosteroides e à inflamação essencialmente são resistentes aos esteroides. A resistência aos esteroides na DPOC parece ser causada por uma acentuada redução da histona deacetilase-2 em células inflamatórias, como, por exemplo, os macrófagos. Corticosteroides inalados não apresentam nenhum efeito sobre a progressão da DPOC, mas reduzem a frequência em pacientes que apresentam doença grave e exacerbações constantes. Os corticosteroides inalados não reduzem a mortalidade em pacientes com DPOC, e evidências recentes sugerem que, em doses elevadas, podem aumentar o risco de uma pneumonia.

FIGURA 5-6

 

Efeitos Colaterais (Fig. 5-7) Os corticosteroides inibem a secreção do cortisol pelo efeito de retroalimentação negativo na hipófise. A supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal depende da dose e, em geral, ocorre quando se administra uma dose de prednisona superior a 7,5-10mg/d. Supressão significativa após cursos de curta duração da terapia por corticosteroide geralmente não é um problema, mas a supressão prolongada pode ocorrer depois de vários meses ou anos; doses de corticosteroides após uma terapia oral prolongada devem, portanto, ser reduzidas lentamente. Os sintomas da “síndrome de retirada dos corticoides” incluem cansaço, dores musculoesqueléticas e, ocasionalmente, febre.

Os efeitos colaterais da terapia de corticosteroide oral no longo prazo incluem retenção de líquidos, aumento do apetite, ganho de peso, osteoporose, fragilidade capilar, hipertensão, úlcera péptica, diabetes, cataratas e psicoses. A incidência tende a aumentar com a idade.

Efeitos colaterais sistêmicos de corticosteroides inalados foram investigados exaustivamente. Efeitos como a formação de catarata e a osteoporose são relatados, mas frequentemente em pacientes que também fazem uso de corticosteroides orais. Há uma preocupação especial em relação à supressão do crescimento em crianças fazendo uso de corticosteroides inalados, mas, na maioria dos estudos, as doses de 400 μg ou inferiores não foram associadas a prejuízo no crescimento, e essas crianças podem até mesmo apresentar um surto de crescimento, pois a asma está mais controlada.

A fração de corticosteroide inalada pelos pulmões age localmente na mucosa das vias aéreas, podendo ser absorvida a partir da superfície das vias aéreas e alveolares, alcançando, desse modo, a circulação sistêmica. A fração de corticosteroide inalado depositada na orofaringe é deglutida e absorvida pelo intestino. A fração absorvida pode ser metabolizada no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. A budesonida e o propionato de fluticasona apresentam um metabolismo de primeira passagem maior do que o dipropionato de beclometasona, havendo, portanto, menor probabilidade de produzir efeitos sistêmicos em elevadas doses inaladas. O uso de um espaçador de grande volume reduz a deposição orofaríngea, reduzindo, assim, a absorção sistêmica de corticosteroide.

• Estudos iniciais sugerem que a supressão adrenal ocorreu somente

quando administrada a inalação de doses superiores a 1.500 μg/d.

• Medidas mais sensíveis de efeitos sistêmicos incluem os índices de

metabolismo ósseo (p. ex., osteocalcina sérica ou ligações cruzadas urinárias de piridínio), perfil do cortisol plasmático de 24 horas e, em crianças, a curto prazo, o crescimento das pernas pode ser afetado pela inalação de doses tão baixas quanto 800 μg. A relevância clínica dessas medidas é incerta. No entanto, é importante reduzir o risco de efeitos sistêmicos gerados pelo uso de doses baixas de corticosteroides inalados necessários ao controle da asma e pelo uso de espaçador de grande volume para reduzir a deposição orofaríngea.

Corticosteroides inalados podem apresentar efeitos colaterais locais causados pela deposição de corticosteroide na orofaringe. Esses efeitos colaterais incluem candidíase oral causada por supercrescimento de Candida spp., irritação na garganta e mudanças na voz causadas por irritação das pregas vocais e fraqueza.

 

Cromonas

As cromonas incluem cromoglicato de sódio e estão estruturalmente relacionadas com o nedocromil de sódio.

 

Modo de Ação

As investigações iniciais sugeriram que o cromoglicato age como um estabilizador dos mastócitos, mas esse efeito é fraco em mastócitos humanos. As cromonas inibem a broncoconstrição induzida por dióxido de enxofre, pelo metabissulfito e pela bradicinina, cujo crédito na atuação se dá através da ativação dos nervos sensitivos das vias respiratórias. As cromonas apresentam ações inibitórias variáveis sobre outras células inflamatórias que podem participar das inflamações alérgicas, incluindo os macrófagos e os eosinófilos.

FIGURA 5-7

O cromoglicato bloqueia a resposta inicial ao alérgeno (mediada por mastócitos), a resposta tardia e a hiper-responsividade, que são mais propensos à mediação pela interação de macrófagos e eosinófilos. O mecanismo molecular de ação da cromona ainda não é bem conhecido; evidências sugerem que podem bloquear um tipo de canal de cloreto que pode ser expresso por nervos sensitivos nos mastócitos e em outras células inflamatórias.

 

Uso Clínico

Cromonas são tratamentos profiláticos e devem ser administradas regularmente. Elas protegem contra os estímulos broncoconstritores indiretos, como os exercícios, os alérgenos e a fumaça. As cromonas são pouco eficazes em comparação com baixas doses de corticosteroides inaladas, e recentes revisões sistemáticas concluíram que ofereciam poucos benefícios em crianças com asma crônica. Cromonas são administradas quatro vezes ao dia e também são indicadas antes da prática de exercícios em crianças com asma induzida por esse fator. Com a crescente tendência de substituição dos corticosteroides inalados de baixa dose pelo cromoglicato para adultos e crianças, agora raramente são utilizados e não são recomendados pela maioria das diretrizes. As cromonas não são utilizadas no tratamento de pacientes com DPOC.

 

Efeitos Colaterais

O cromoglicato é uma das drogas disponíveis mais seguras, e seus efeitos colaterais são extremamente raros. O inalador de pó seco pode causar irritação na garganta, tosse e, ocasionalmente, sibilos, mas isso costuma ser evitado por meio da administração prévia de inaladores β-agonistas. Raramente, há erupção transitória e urticária ou eosinofilia pulmonar, os quais resultam de hipersensibilidade. Em geral, não ocorrem efeitos colaterais com o nedocromil, embora alguns pacientes relatem sensação de queimação após o uso de inaladores.

 

Antileucotrienos

Os antileucotrienos (antagonistas de receptores de leucotrienos) se mostram menos eficazes do que os corticosteroides inalados no controle da asma, mas são amplamente utilizados devido à sua eficácia por via oral e por

apresentarem poucos efeitos colaterais (Figs. 5-8 e 5-9).

 

Modo de Ação

Níveis elevados de leucotrienos são detectáveis no lavado broncoalveolar, no condensado do ar exalado, na expectoração e na urina de pacientes asmáticos. Cisteinil-leucotrienos (cys-LTs) são produzidos a partir do ácido araquidônico pela enzima limitante da taxa de 5-lipoxigenase. Cys-LTs são constritores potentes das vias aéreas humanas in vitro e in vivo, causam vazamentos microvasculares das vias aéreas em animais e estimulam a secreção de muco das vias aéreas. Todos esses efeitos são mediados no sistema respiratório humano através de receptores cys-LTs . Montelucaste e 1 zafirlucaste são potentes antagonistas de receptores cys-LTs que, 1 marcadamente, inibem a resposta broncoconstritora dos leucotrienos inalados; diminuem cerca de 50% a 70% quando induzidos por alérgeno, induzidos por exercícios e pela asma induzida por ar frio, inibindo, quase completamente, eventuais respostas induzidas pela aspirina em asmáticos sensíveis a esse medicamento. O único inibidor 5-lipoxigenase clinicamente disponível é o zileuton, cuja eficácia é similar à dos receptores antagonistas. Os antileucotrienos também demonstraram ter fraco efeito anti-inflamatório e reduzida inflamação eosinofílica, a qual pode ser provocada pela cys-LTs.

 

Uso Clínico

Antileucotrienos podem apresentar um pequeno e variável efeito broncodilatador, indicando que os leucotrienos podem contribuir como ponto de referência para a broncoconstrição na asma. A administração no longo prazo reduz os sintomas da asma e a necessidade de resgate dos β-2 agonistas, além de melhorar a função pulmonar. No entanto, seus efeitos são significativamente menores do que aqueles obtidos com corticosteroides inalados de baixa dosagem em termos de controle de sintomas, melhora da função pulmonar e diminuição das exacerbações. Os antileucotrienos não são tão eficazes como os corticosteroides inalados no tratamento da asma leve e não constituem a terapia de escolha. Em alguns pacientes cuja asma não é controlada com os corticosteroides inalados, eles podem revelar-se úteis como uma terapia adicional aos corticosteroides inalados, porém são menos eficazes a esse respeito do que um β-agonista 2 de longa duração ou uma baixa dose teofilina. Eles são eficazes em alguns pacientes com asma sensível a aspirina, mas não em todos. Os pacientes parecem diferir em sua resposta aos antileucotrienos, e é impossível prever quais responderão melhor, mesmo quando os polimorfismos genéticos das vias de leucotrienos estiverem elucidados.

FIGURA 5-8

Uma grande vantagem dos antileucotrienos é que são ativos por via oral, e podem melhorar a complacência com a terapia em longo prazo. No entanto, são caros, e um ensaio clínico de terapia é indicado para determinar quais dos pacientes serão mais beneficiados.

 

Efeitos Colaterais

Os efeitos adversos são incomuns. O zafirlucaste pode produzir uma disfunção hepática leve, portanto é importante realizar testes regulares de função hepática. Vários casos de síndrome de Churg-Strauss (vasculite sistêmica com eosinofilia e asma) podem ser observados em pacientes fazendo uso de leucotrienos, mas isso provavelmente é porque a redução concomitante dos corticosteroides orais (possível pelo antileucotrieno) permite a exacerbação da vasculite.

 

Terapia anti-IgE

Modo de Ação

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado e recombinante que se liga ao IgE circulante e, portanto, bloqueia pela ativação dos receptores IgE de alta afinidade nos mastócitos e nos receptores IgE de baixa afinidade em outras células inflamatórias. Isso provoca respostas reduzidas aos alérgenos. Ao longo do tempo, o bloqueio de IgE reduz sua síntese a partir de células B, resultando na redução sustentada de IgE.

 

Uso Clínico

O omalizumabe reduz a inflamação das vias aéreas em pacientes com asma leve a moderada, diminuindo a incidência de exacerbações da asma com melhora do controle em pacientes mantidos com doses reduzidas de corticosteroides inalados. O omalizumabe é mais útil em pacientes com asma grave que não é controlada com doses máximas de terapia de inalação, pois reduz as exacerbações e melhora o controle. Menos de 30% dos pacientes apresentam uma boa resposta, e isso não é previsível por qualquer característica clínica, razão pela qual se indica um ensaio de terapia ao longo dos meses. O omalizumabe deve ser administrado apenas em pacientes que apresentam níveis séricos de IgE de 20 a 700IU/mL; acima desses níveis, não é possível dar anticorpos suficientes para neutralizar o IgE. A dose de omalizumabe é determinada pelo nível sérico IgE, e é administrada uma ou duas vezes por mês. Devido a seu custo elevado, somente pacientes de graus 4 (grave) e 5 (muito grave) do Global Initiative for Asthma (GINA) Guideline que apresentam exacerbação frequente são candidatos a essa terapia.

 

Efeitos Colaterais

O omalizumabe é bem tolerado. Ocasionalmente, ocorrem reações locais nos locais da injeção e, muito raramente, há reações anafiláticas.

 

Imunossupressores e terapia poupadora de

corticosteroide

FIGURA 5-9

A terapia imunossupressora é indicada a pacientes com diagnóstico de asma quando outros tratamentos não apresentaram resultados ou quando for necessário reduzir a dose de corticosteroides orais. Portanto, atualmente é pouco indicada a poucos pacientes asmáticos (< 1%).

 

Metotrexato

Baixas doses de metotrexato, 15mg por semana, apresentam um efeito poupador de corticoide em alguns pacientes com asma, mas os efeitos colaterais são relativamente comuns e incluem náuseas (reduzidas, se o metotrexato for administrado através de injeção semanal), discrasia sanguínea, lesão hepática e fibrose pulmonar. É essencial realizar um monitoramento cuidadoso (hemograma e enzimas hepáticas mensalmente).

 

Ouro

O ouro tem sido utilizado no tratamento de pacientes com artrite crônica. Um estudo controlado com preparação de ouro via oral (auranofin) demonstrou a presença do efeito poupador de corticoide em pacientes asmáticos crônicos mantidos com corticosteroides orais, mas os efeitos colaterais (erupções na pele e nefropatia) são fatores limitantes.

 

Ciclosporina A

Relata-se que uma baixa dose de ciclosporina A oral em pacientes com asma dependente de corticoide melhora o controle dos sintomas, mas, na prática clínica, essa baixa é inexpressiva, e seu uso é limitado pelos graves efeitos colaterais (nefrotoxicidade e hipertensão).

 

Antitussígenos

Embora a tosse seja um sintoma comum nas doenças das vias respiratórias, seus mecanismos são mal compreendidos, e o tratamento atual é

insatisfatório (Fig. 5-10). Como a tosse é um reflexo de defesa, sua supressão pode ser inadequada em pessoas com infecções pulmonares bacterianas. Antes do tratamento com antitussígenos, é importante identificar os mecanismos causais subjacentes que demandam terapia. Tratamentos com opioides podem agir centralmente sobre o “centro da tosse”, mas outros tratamentos com uso de anestésicos locais podem agir sobre os nervos sensitivos das vias aéreas.

Os opiáceos apresentam um mecanismo de ação central no centro bulbar da tosse, mas algumas evidências sugerem que podem ter uma ação periférica adicional sobre os receptores da tosse das vias aéreas mais proximais. A codeína e o dextrometorfano comumente são utilizados, mas há poucas evidências de serem clinicamente eficazes. A morfina e a metadona são eficazes, mas são indicadas apenas em pacientes com tosse intratável associada a carcinoma brônquico.

Em geral, a asma se apresenta como tosse, e tosse frequentemente responde aos broncodilatadores e aos corticosteroides inalados. Uma síndrome caracterizada por tosse em associação a escarro eosinofílico, mas sem hiper-responsividade nas vias aéreas, é denominada de bronquite eosinofílica, que responde aos corticosteroides inalados e pode ser considerada uma pré-asma. Tosse não asmática não responde a esteroides inalados, mas às vezes reage a cromonas ou terapia anticolinérgica. A tosse associada à sinusite com gotejamento pós-nasal responde aos antibióticos, descongestionantes nasais e aos corticoides intranasais. A tosse associada aos inibidores da enzima conversora de angiotensina responde à retirada do medicamento (ou à substituição por um antagonista dos receptores da angiotensina) e às cromonas. Em alguns pacientes, pode haver refluxo gastroesofágico subjacente, o que leva à tosse através de um mecanismo reflexo e, ocasionalmente, pela aspiração ácida. Essa tosse responde a uma supressão efetiva do ácido gástrico com um antagonista do receptor H ou, 2 de forma mais eficaz, aos inibidores da bomba de prótons, como omeprazol.

Alguns pacientes apresentam uma tosse intratável que, muitas vezes, tem início após uma grave infecção do trato respiratório. Quando não se encontram outras causas para essa tosse, ela é denominada de idiopática e pode ser causada por hiperestesia dos nervos sensitivos das vias respiratórias. Isso se apoia no fato de que esses pacientes apresentam maior capacidade de resposta aos estímulos da tosse, como capsaicina. É difícil administrar essa forma de tosse, a qual pode responder à nebulização com lidocaína, mas essa não é uma prática adequada ao tratamento em longo prazo, e novas terapias são necessárias.

FIGURA 5-10

 

Há necessidade de se desenvolverem novas terapias, que se revelem mais eficazes para a tosse, em especial medicamentos que ajam perifericamente. Há estreita analogia entre a tosse crônica e a hiperestesia sensorial, por isso é provável que surjam novas terapias a partir de pesquisa da dor. Medicamentos para dispneia

Broncodilatadores devem reduzir a falta de ar, e a falta crônica de oxigênio pode ter algum efeito, mas, em alguns pacientes, pode ser extrema. Medicamentos indicados para reduzir falta de ar também deprimem a ventilação e podem ser perigosos para aqueles pacientes com asma grave e DPOC. Alguns pacientes mostram resposta benéfica à di-hidrocodeína e ao diazepam, mas esses medicamentos devem ser utilizados com cautela. Comprimidos de morfina de liberação lenta também podem ser úteis em pacientes com DPOC que têm dispneia extrema. Nebulização com morfina também pode reduzir falta de ar em DPOC e agir, em parte, sobre os receptores opioides no pulmão.

 

Estimulantes respiratórios

Várias classes de drogas estimulam a respiração e são indicadas quando o drive respiratório é insuficiente para estimular a ventilação, e a bomba respiratória está falhando. A niquetamida e o etamivan foram originalmente introduzidos como estimulantes respiratórios, mas as doses estimulantes respiratórias eram muito próximas daquelas que causavam convulsões, razão pela qual seu uso foi abandonado. Atualmente, estimulantes respiratórios mais seletivos têm sido desenvolvidos e são indicados no caso de a ventilação estar prejudicada como resultado de overdose por sedativos, depressão respiratória pós-anestésica e hipoventilação idiopática. Estimulantes respiratórios raramente são indicados em pacientes com DPOC, pois o drive respiratório já está no máximo e mais estímulos de respiração podem ser contraproducentes por causa do aumento do gasto energético causado pelas drogas.

 

Doxapram

Em doses baixas (0,5mg/kg por via intravenosa), o doxapram estimula os quimiorreceptores carotídeos, mas, em doses mais elevadas, estimula os centros respiratórios medulares. Seu efeito é transitório e, portanto, deve ser administrado por infusão intravenosa (0,3-3mg/kg/min). Atualmente, o uso de doxapram no tratamento da insuficiência respiratória em pacientes com DPOC foi substituído, em grande parte, pela ventilação não invasiva. Entre os efeitos indesejáveis, incluem-se náuseas, sudorese e alucinações. Em doses mais elevadas, pode ocorrer aumento da pressão sistêmica e pulmonar. O doxapram é metabolizado no fígado e deve ser administrado com cautela se a função hepática estiver prejudicada.

 

Acetazolamida

A acetazolamida inibidora da anidrase carbônica induz a acidose metabólica e, portanto, estimula a respiração, mas não é amplamente utilizada, porque o desequilíbrio metabólico produzido pode ser prejudicial na presença de acidose respiratória. Ocorre um efeito benéfico muito discreto na insuficiência respiratória nos pacientes com DPOC. O medicamento mostrou-se útil na prevenção das doenças de altitude elevada.

 

Naloxona

Naloxona é um antagonista competitivo opioide, só indicado se a depressão respiratória for causada por superdosagem de opioides.

 

Flumazenil

O flumazenil é um antagonista receptor das benzodiazepinas do SNC que pode reverter a depressão respiratória causada por uma overdose de benzodiazepínicos.

 

Protriptilina

A protriptilina é usada no tratamento de pacientes com síndrome de apneia do sono, mas seu modo de ação não está claro. Ela parece estimular a atividade dos músculos das vias aéreas superiores através de algum efeito central.

 

Modafinil

O modafinil é um estimulante do SNC não anfetamina, ocasionalmente utilizado para tratar a sonolência em pacientes com síndrome de apneia obstrutiva do sono como um ajuste para a terapia de pressão positiva contínua das vias respiratórias. Entre os efeitos colaterais, incluem-se insônia, ansiedade e taquicardia.