Capítulo 2: Fisiologia

FIGURA 2-12

 

Fluxo Sanguíneo O fluxo sanguíneo capilar pulmonar ( ) pode ser determinado de várias

formas. O método Fick faz uso do princípio de que a taxa de oxigênio

captado pelo sangue ( ) durante sua passagem pelos pulmões é

determinada pelo produto de . A diferença no conteúdo de oxigênio entre

o sangue arterial e o sangue venoso misto (Ca e Cv , respectivamente) O2 O2

pode ser calculada da seguinte forma:

 

A também pode ser mensurada pela técnica da termodiluição e pela

técnica do indicador da diluição, na qual uma substância de rastreamento é injetada no sistema venoso, e sua concentração no sangue arterial é registrada como uma função do tempo. Os métodos Fick e de diluição medem o fluxo de sangue ponderado durante vários batimentos cardíacos.

 

Distribuição do Fluxo Sanguíneo Pulmonar (Fig. 2-14)

A gravidade exerce importante efeito na distribuição do fluxo de sangue através dos pulmões, tornando o fluxo maior na parte inferior do que na parte superior quando o indivíduo está na posição ereta. O fluxo sanguíneo também é influenciado pela resistência da via vascular, pois precisa fazer o trajeto da artéria para a veia, e essa resistência tende a aumentar de acordo com o comprimento da via. Isso faz com que o padrão de distribuição do fluxo de sangue diminua em relação à distância do hilo do pulmão. O fluxo de sangue se torna mais equilibradamente distribuído na posição de decúbito dorsal e durante a prática de exercícios.

Normalmente, a pressão da artéria pulmonar é suficiente apenas para liberar sangue para os ápices pulmonares em repouso. Em consequência, a redução na pressão hidrostática produzida por hemorragia ou choque pode diminuir a pressão intravascular no ápice pulmonar para valores abaixo da pressão alveolar, fazendo com que os vasos sanguíneos alveolares altamente complacentes se tornem comprimidos, podendo chegar ao ponto de completa oclusão. Nessas circunstâncias, essa área do ápice pulmonar é chamada de zona 1. Mais abaixo do pulmão, há uma região chamada zona 2, dentro da qual a pressão da artéria pulmonar é maior do que a pressão alveolar, por causa do gradiente hidrostático. No entanto, na zona 2 a pressão alveolar ainda é maior do que a pressão venosa. Ainda mais abaixo no pulmão, a gravidade aumenta as pressões hidrostáticas vasculares até o ponto em que a pressão venosa excede a pressão alveolar. No interior dessa região, conhecida como zona 3, o fluxo de sangue é determinado principalmente pela diferença entre as pressões arterial e venosa do pulmão. Descendo através da zona 3, a pressão transmural através da parede capilar aumenta, o que causa distensão dos vasos já abertos e o recrutamento de novos, levando a um aumento no fluxo. Finalmente, na região mais inferior do pulmão, esses efeitos são eliminados por uma diminuição nas forças de recuo elástico para fora, exercida pelo parênquima sobre as paredes dos vasos extra-alveolares, e a resistência vascular pulmonar geral volta a aumentar.

 

Resistência Vascular Pulmonar

A resistência vascular pulmonar (Fig. 2-15) é calculada a partir de uma diminuição na pressão sanguínea através da circulação pulmonar (i.e., a diferença entre a pressão média da artéria pulmonar e a pressão média do

átrio esquerdo) e de acordo com o equivalente vascular da lei de Ohm

para os circuitos elétricos, que é:

 

O fluxo de sangue através da circulação pulmonar é essencialmente o mesmo da circulação através da circulação sistêmica, ainda que a pressão caia através da pressão pulmonar para valores de um décimo em relação à pressão através da circulação sistêmica. Os principais sítios de resistência vascular pulmonar são as arteríolas e os capilares.

A circulação pulmonar é capaz de acomodar vários aumentos na ,

como os que ocorrem durante o exercício, apenas com pequenas alterações

na pressão arterial pulmonar. Isso significa que, à medida que a aumenta, a resistência vascular pulmonar deve diminuir. Existem dois mecanismos principais através dos quais isso ocorre: os vasos sanguíneos que já conduzem sangue aumentam seus calibres e os vasos previamente fechados são recrutados para aumentar o número de vasos que transportam sangue em paralelo.

Os vasos sanguíneos pulmonares possuem paredes extremamente finas e são complacentes, de modo que seus calibres são influenciados, de forma significativa, pela pressão transmural (i.e., a diferença na pressão dentro e fora da parede do vaso). Os menores capilares pulmonares são circundados por alvéolos e, consequentemente, estão externamente sujeitos à pressão alveolar. Aumentos na pressão alveolar produzidos, por exemplo, pela ventilação mecânica pressão positiva podem comprimir esses vasos até o ponto de fechamento. Mesmo elevações no volume pulmonar durante a respiração espontânea tendem a aumentar a resistência desses vasos alveolares, pois a distensão longitudinal faz com que as paredes dos vasos se aproximem entre si. Em contraste, maiores vasos sanguíneos são puxados para fora pelo parênquima pulmonar, que atua como uma mola para manter os vasos abertos. As fixações parenquimatosas aplicam pressão pleural de modo efetivo sobre a parte exterior da parede do vaso. Em consequência, à medida que o volume pulmonar aumenta, a tração para fora sobre esses vasos extra-alveolares também aumenta, causando dilatação desses vasos e diminuição de sua resistência. A resistência vascular pulmonar geral provavelmente é menor na CFR.

FIGURA 2-13

 

 

Fatores que Afetam o Leito Vascular Pulmonar Vários estímulos neurais, bem como substâncias químicas e humorais,

podem afetar o leito vascular pulmonar (Fig. 2-15). Os vasos sanguíneos pulmonares são inervados por nervos simpáticos e parassimpáticos, mas, nos humanos, em circunstâncias normais, o sistema nervoso autônomo virtualmente não tem papel algum na resistência vascular pulmonar. Hipoxemia, por outro lado, é um estímulo potente que constringe os vasos pré- e pós-capilares. Esse efeito independe dos mecanismos neurais e humorais, porque pode ser demonstrado mesmo no pulmão isolado. Os efeitos da hipercapnia sobre a vasculatura pulmonar são variáveis e parecem depender das alterações na concentração do íon hidrogênio. Acidose, seja respiratória, seja metabólica, aumenta o tônus vascular pulmonar. Junto com hipoxemia, a acidose atua de modo sinérgico na constrição dos vasos pulmonares e no aumento da resistência vascular pulmonar. Agentes químicos e humorais que produzem vasoconstrição pulmonar incluem adrenalina, noradrenalina, histamina, angiotensina e endotelina-1. Bradicinina, acetilcolina, óxido nítrico e prostaciclina causam vasodilatação.

A resistência vascular pulmonar pode ser aumentada por diversos distúrbios cardiopulmonares. A fibrose pulmonar, caracterizada pelo aumento difuso no tecido fibroso do pulmão oblitera e comprime os capilares pulmonares. Êmbolos pulmonares obstruem diretamente as artérias e arteríolas pulmonares e podem produzir vasoconstrição secundária através da liberação de substâncias vasoativas. A hipertensão arterial pulmonar idiopática leva à remodelação dos vasos sanguíneos pulmonares, espessando suas paredes e diminuindo o calibre do lúmen. Esses distúrbios provocam aumento das forças de contração exercidas para manter o fluxo de sangue através dos pulmões, o que, eventualmente, pode levar a hipertrofia, distensão e, por último, insuficiência do ventrículo direito.

 

Difusão

Oxigênio e dióxido de carbono passam entre os alvéolos e o sangue capilar pulmonar através da difusão – a tendência passiva de as moléculas se

moverem por um gradiente de pressão parcial (Fig. 2-16). Essa tendência é uma manifestação da segunda lei da termodinâmica, que declara, em essência, que a natureza sempre quer disseminar energia e matéria a seu redor do modo mais equilibrado possível.

 

Pressão Parcial

Quando um gás é composto de uma mistura de diferentes moléculas, cada espécie molecular contribui para a pressão total do gás na proporção de seu número relativo de moléculas. Assim, por exemplo, em um gás com pressão de 760mmHg (1atm) no qual 80% das moléculas são de nitrogênio e 20% de oxigênio, a pressão parcial do nitrogênio é 0,8 X 760 = 608mmHg e a pressão parcial do oxigênio corresponde ao restante: 760 – 608 = 152mmHg. Quando as moléculas de um gás são dissolvidas em um líquido, obviamente não exercem uma pressão física que impacte as paredes do frasco da mesma forma que fazem na fase gasosa. Porém, um gás dissolvido ainda apresenta uma pressão parcial, definida como sua pressão parcial na fase gasosa, quando as fases líquida e gasosa ficaram em equilíbrio dinâmico.

 

Transporte para a Barreira Sangue-Gás

Depois que o ar entra pela boca e o nariz durante a inspiração, move-se através das vias aéreas de condução do pulmão por convecção. O fluxo de gás é direcionado ao longo das vias aéreas sob a influência de um gradiente de pressão. As vias aéreas continuam a se dividir à medida que vão progredindo pelo pulmão, que aumenta sua área transversal combinada em uma proporção geométrica. Eventualmente, no nível do duto alveolar, o cruzamento efetivo da via aérea é tão grande que o fluxo se torna desprezível. A partir de então, as moléculas inspiradas de gás se misturam com o gás alveolar residente e caminham para a barreira sangue-gás em grande parte por difusão. A taxa de difusão na fase gasosa é inversamente proporcional ao peso molecular porque moléculas leves se movem mais rapidamente, de modo que experimentam colisões mais frequentes do que as moléculas pesadas. A difusão gasosa do oxigênio (peso molecular, 32) é mais rápida do que a do dióxido de carbono (peso molecular, 44).

A distância pela qual os gases precisam difundir-se para atingir a barreira sangue-gás é pequena nos alvéolos normais, e a mistura completa de ar recém-inspirado com o gás residente ocorre em uma fração de segundo. Esse fenômeno é instantâneo na escala de tempo da respiração. Em contraste, quando os espaços alveolares estão dilatados, como ocorre no enfisema, o tempo de transporte difusivo pode ser prolongado, a ponto de se tornar um fator limitador na transferência gasosa.

FIGURA 2-14

 

Difusão pela Membrana A transferência de gás através da membrana alveolar-capilar envolve a difusão entre as fases gasosa e líquida, bem como a difusão na fase líquida. As taxas em que esses processos ocorrem dependem da solubilidade do gás no líquido. Como resultado, o dióxido de carbono se difunde através da barreira sangue-gás aproximadamente 20 vezes mais rápido do que o oxigênio porque, a despeito de seu maior peso molecular, o dióxido de carbono é consideravelmente mais solúvel em água do que o oxigênio.

 

Barreiras para a Difusão

Há uma sequência de barreiras que o oxigênio e o dióxido de carbono devem cruzar para se mover entre o alvéolo e o sangue. Coletivamente, essas barreiras são conhecidas como a barreira sangue-gás e incluem a camada líquida que reveste os alvéolos, o epitélio alveolar e sua membrana basal subjacente, uma região de líquido intersticial, o endotélio capilar, uma camada de plasma no sangue capilar e a membrana do glóbulo vermelho. O oxigênio atravessa essas barreiras individuais na ordem citada, enquanto o dióxido de carbono cruza na ordem inversa.

 

Gradientes de Pressão Parcial Alveolocapilar

A taxa segundo a qual as moléculas de gás se movem por difusão, a fase gasosa ou quando dissolvido em um líquido, é proporcional ao gradiente de pressão parcial do gás. A diferença nas pressões parciais de oxigênio (P ) O2 entre o ar alveolar e o sangue capilar pulmonar é maior no início do capilar, onde o sangue venoso entra com um P de aproximadamente 40mmHg. O O2 oxigênio se move de acordo com seu gradiente de concentração do alvéolo para o sangue capilar, provocando aumento da P do sangue à medida que O2 ele vai se movendo para além da barreira sangue-gás. A P alveolar não cai O2 na mesma velocidade porque a capacidade de armazenagem combinada de oxigênio do alvéolo é muito maior do que a do sangue adjacente à barreira sangue-gás. O tempo de trânsito do sangue através dos capilares pulmonares é breve (somente 0,75 segundo). Entretanto, nos pulmões normais, a difusão de oxigênio através da barreira sangue-gás é tão rápida que a P do gás atinge a do ar alveolar antes de o sangue passar pela O2

metade do caminho pelos capilares alveolares. Por esse motivo, em pulmões saudáveis o transporte de oxigênio não é limitado pela difusão.

A atividade física aumenta o fluxo sanguíneo pulmonar e reduz o tempo de trânsito do sangue através dos capilares pulmonares. Em geral, a reserva de difusão do pulmão é tão grande que o ar alveolar e o sangue capilar atingem equilíbrio virtual em relação à P mesmo no tempo reduzido O2 disponível para a transferência de gás durante o exercício intenso. Entretanto, certas doenças podem comprometer a capacidade de difusão da barreira sangue-gás, seja por um espessamento, como o que ocorre no edema pulmonar e na fibrose, seja pela diminuição de sua área total, como a que ocorre no enfisema. A troca de oxigênio pode tornar-se limitada pela difusão durante o exercício e, nos casos extremos, até mesmo em repouso.

A taxa de difusão do dióxido de carbono através da barreira sangue-gás excede significativamente a de oxigênio, de modo que o tempo necessário para ocorrer equilíbrio entre o ar alveolar e o sangue capilar correspondente é menor. Assim, mesmo quando a difusão está consideravelmente prejudicada, o gradiente de pressão parcial alveolar-arterial para o dióxido de carbono permanece pequeno.

 

Capacidade de Difusão e seus Componentes

A capacidade de difusão do pulmão é uma medida da facilidade com que um gás é capaz de se mover dos alvéolos para o sangue capilar e é definida como o fluxo de gás normalizado por seu gradiente de pressão parcial médio através da barreira sangue-gás. Como já explicado, a difusão de oxigênio e dióxido de carbono através da barreira sangue-gás é tão eficiente que, em praticamente todas as condições, os gradientes de pressão parcial de ambos os gases são obliterados pelo tempo em que o sangue pulmonar deixa os capilares alveolares. Isso significa que a capacidade de difusão para esses gases somente se torna uma etapa limitada pela taxa no transporte de gás nos casos de patologias extremas, como no enfisema severo ou no edema pulmonar. Em consequência, o monitoramento da taxa de captação de oxigênio pelos pulmões ou da taxa de produção de dióxido de carbono essencialmente não fornece informações sobre os processos patológicos que podem estar começando a afetar as propriedades físicas da barreira sangue-gás, como o enfisema em estágio inicial. Assim, nem o oxigênio nem o dióxido de carbono são limitados por suas taxas de difusão através da barreira sangue-gás e, dessa forma, não podem ser utilizados para medir a capacidade de difusão dos pulmões. Entretanto, há outro gás que pode ser utilizado com essa finalidade, o monóxido de carbono.

A hemoglobina possui tão grande afinidade pelo monóxido de carbono que suas reservas nunca estão saturadas, o que significa que, quando o monóxido de carbono é inalado pelos pulmões, sua pressão parcial (Pco) no sangue capilar pulmonar nunca aumenta até o ponto de obliterar o gradiente de pressão parcial alveolocapilar. De fato, a Pco no sangue permanece tão baixa que, essencialmente, pode ser ignorada. Essa propriedade é o que torna o monóxido de carbono tão perigoso, mas aqui isso pode ser utilizado de modo vantajoso. Especificamente, a capacidade de difusão do pulmão para o monóxido de carbono (D ) é refletida apenas pela taxa de captação Lco

do monóxido de carbono pelos pulmões ( co) e por sua pressão parcial alveolar média ( ), de acordo com a seguinte equação:

FIGURA 2-15

 

A D pode ser mensurada quando se faz um indivíduo inspirar uma Lco

concentração muito baixa de monóxido de carbono seguida pela interrupção de 10 segundos na respiração e por uma expiração total. A pressão parcial do monóxido de carbono mensurada durante a expiração fornece a , e

a diferença entre as concentrações inspiradas e expiradas, multiplicada pelo volume total expirado, fornece a co relativa para a duração da manobra. Esse método é relativamente simples, mas a interrupção da respiração pode ser difícil no caso de pacientes com doença pulmonar que estejam dispneicos. Uma abordagem alternativa é fazer o indivíduo respirar normal e continuamente uma mistura bastante diluída até que a taxa de captação de monóxido de carbono seja constante, determinada por mensurações contínuas da Pco na boca. A precisão da mensuração da D depende da Lco

boa qualidade na determinação da concentração do monóxido de carbono e é melhor quando as medidas são feitas durante o exercício.

A D possui unidades de condutância (o inverso da resistência), de Lco

modo que fornece uma medida da facilidade com que o monóxido de carbono pode difundir-se do alvéolo para o sangue. A resistência a essa difusão (D inverso) tem dois componentes: um de membrana e outro Lco

intravascular. O componente de membrana da resistência da difusão aumenta quando as paredes alveolares estão danificadas (enfisema) ou quando o fluxo sanguíneo pulmonar está obstruído (embolismo pulmonar, doença vascular) porque essas condições reduzem a área efetiva através da qual a difusão pode ocorrer. A resistência da difusão também é acentuada pelo aumento na espessura da barreira sangue-gás. Esse espessamento pode ocorrer dentro da porção tecidual da barreira causada por condições como edema do interstício pulmonar, fibrose, edema intra-alveloar e consolidação. O espessamento efetivo do tecido também pode ocorrer dentro da porção sanguínea se a distância de difusão através do plasma aumentar por dilatação dos capilares pulmonares ou por escassez de hemácias (hemodiluição). O componente intravascular da resistência para a difusão resulta do tempo de reação finito para que o oxigênio se ligue à hemoglobina e depende da densidade das hemácias nos capilares

pulmonares e da concentração de hemoglobina (Fig. 2-20).

 

Troca gasosa

Propriedades dos Gases

Os gases no pulmão, incluindo oxigênio, dióxido de carbono e nitrogênio, obedecem à lei do gás perfeito:

 

onde P é pressão, V é volume, n é o número de moléculas de gás, r é a constante do gás e T é a temperatura absoluta. A lei do gás perfeito é a expressão geral a partir da qual, para um valor fixo de n, as três outras leis famosas dos gases ocorrem. Por exemplo, quando T é mantida constante, V varia inversamente com P, uma relação conhecida como a lei de Boyle. De modo similar, se P for fixa, V será proporcional a T, que é a lei de Charles. Finalmente, a lei de Gay-Lussac é obtida mantendo-se V constante e vendo-se que P varia diretamente com T.

No nível do mar, a pressão total do ar atmosférico é de 760mmHg. Os principais constituintes do ar são nitrogênio, com uma pressão parcial de 593mmHg e oxigênio, com uma pressão parcial de aproximadamente 160mmHg. O restante aproximado do ar é composto por dióxido de carbono (< 1mmHg), vapor d’água e gases inertes como argônio e neon.

O ar atmosférico inspirado é aquecido e umidificado durante sua passagem pela nasofaringe e a árvore traqueobrônquica. Essas estruturas são trocadores muito eficientes de calor e vapor d’água, de modo que, no momento em que o ar inspirado chega aos alvéolos, ele já foi aquecido até a temperatura corporal e se torna totalmente saturado. Em temperatura corporal, a despeito da pressão barométrica, a pressão parcial saturada de vapor d’água é de 47mmHg. Assim, se o ar que entra na traqueia for completamente seco, no momento em que chega aos alvéolos, apresentará uma pressão parcial de 760 – 47 = 713mmHg, com o restante sendo de 47mmHg de vapor d’água.

 

Ventilação, Captação de Oxigênio e Débito de Dióxido de Carbono Quando o gás inspirado chega aos alvéolos, é separado do sangue capilar pulmonar somente pela barreira sangue-gás extremamente fina através da

qual ocorre a transferência difusiva de oxigênio e dióxido de carbono (Fig.

2-16). O oxigênio é continuamente removido do gás alveolar, enquanto o dióxido de carbono é continuamente acrescentado. A ventilação serve para se manter a composição do gás alveolar ao repor oxigênio e eliminar dióxido de carbono para a atmosfera. A composição do gás alveolar

depende do equilíbrio entre a ventilação alveolar ( ) e o fluxo sanguíneo

no capilar pulmonar ( ), variando varia levemente durante o ciclo da

respiração. Em geral, a Pco e a Po alveolar são de aproximadamente 2 2 100,mmHg e 40mmHg, respectivamente.

FIGURA 2-16

O sangue no capilar pulmonar normalmente remove oxigênio dos pulmões em uma taxa maior do que libera dióxido de carbono para os pulmões. A proporção de eliminação de dióxido de carbono para a captação de oxigênio é chamada proporção de troca respiratória e, em geral, é de 0,8. Uma grandeza relacionada é a proporção da taxa segundo a qual o dióxido de carbono é produzido até a taxa de utilização do oxigênio pelas células do corpo, conhecida como quociente respiratório. Enquanto o quociente respiratório é determinado pelo metabolismo celular e afetado pela natureza da dieta, a proporção de troca respiratória é afetada pelo padrão da respiração. As duas proporções podem ser diferentes de modo transitório, mas, em condições de estado constante, devem ser idênticas, a fim de manter constantes as reservas de oxigênio e dióxido de carbono no corpo.

A quantidade de dióxido de carbono no ar inspirado normalmente é

desprezível, de modo que a quantidade eliminada por minuto ( ) pode

ser calculada considerando-se apenas a ventilação minuto expirada ( ) e a

fração de dióxido de carbono no ar expirado (F ), de acordo com a Eco2

seguinte equação:

 

Em contraste, quantidades significativas de oxigênio estão presentes tanto no ar inspirado como no ar expirado, de modo que a captação de oxigênio é determinada pela diferença na quantidade de oxigênio no ar inspirado e no ar expirado por meio da seguinte equação:

 

onde é a captação de oxigênio por minuto, F é a fração de IO2 oxigênio no ar inspirado e F é a concentração do oxigênio no ar expirado EO2

misto.

Espaço Morto

A ventilação minuto ( ) (i.e., o volume total do ar inspirado para os

pulmões a cada minuto) é o produto do volume corrente (Vc) e da frequência da respiração (f) em respirações por minuto.

 

Entretanto, não é toda a que participa da troca de gás. Uma porção do

Vc permanece na boca, nariz, faringe, laringe, traqueia, brônquios e bronquíolos, de modo que não chega aos alvéolos. Esse volume é denominado de espaço morto anatômico e, em números, é aproximadamente igual em milímetros ao peso corporal ideal do indivíduo em libras (i.e., aproximadamente 150mL em um adulto típico). Além disso, parte do ar inspirado chega ao alvéolo que não está em contato com o sangue capilar pulmonar. Esse volume de ar não participa da troca de gás e é chamado de espaço morto alveolar. A soma dos espaços mortos anatômico e alveolar é denominada espaço morto fisiológico com volume V . Em um pulmão normal, o espaço morto alveolar é muito pequeno, de D

modo que os espaços mortos anatômico e fisiológico são virtualmente idênticos e iguais a aproximadamente um terço do Vc em repouso. Os dois terços restantes do Vc, o componente alveolar (V ), ventilam os alvéolos A perfundidos pelo sangue capilar pulmonar e também participam diretamente da troca gasosa, contribuindo para a manutenção da composição do gás alveolar.

Assim, o Vc consiste dos seguintes componentes:

A ventilação alveolar minuto é o volume de gás fresco que chega aos alvéolos a cada minuto:

 

A pressão parcial do dióxido de carbono no gás do espaço morto é a mesma do ar inspirado e é virtualmente zero. Em consequência, quando o gás de uma expiração inteira é coletado em um único recipiente, o gás do espaço morto dilui o gás alveolar. Isso faz com que a fração molar (proporção entre a pressão parcial e a pressão total do gás) do dióxido de carbono no ar expirado misto (F ) seja menor do que a fração no gás ECO2

alveolar (F ). A F pode ser determinada pela análise do gás misto ACO2 ECO2

expirado, enquanto a F pode ser determinada a partir do gás que sai dos ACO2

pulmões ao final de uma expiração. A quantidade total de dióxido de carbono (medida como volume de gás puro em temperatura e pressão padrões) que deixa os pulmões em uma única expiração pode ser calculada de duas formas – como o produto de V e F ou como o produto de (Vc – C ECO2

V ) e F . O método de Bohr para a estimativa do espaço morto D ACO2

equaciona estes dois produtos para gerar:

FIGURA 2-17

Como o gás do espaço morto não contém dióxido de carbono, o volume

de dióxido de carbono eliminado pelos pulmões a cada minuto ( ) pode ser expresso em termos de e F . Assim: ACO2

 

Finalmente, a F é proporcional à pressão parcial do dióxido de ACO2

carbono no gás alveolar, que, essencialmente, é a mesma encontrada no sangue arterial (P ). Isso significa que a P é determinada pelo aCO2 aCO2 equilíbrio entre a atividade metabólica e a ventilação alveolar.

 

Hipoventilação alveolar

Quando a diminui abaixo do necessário pela atividade metabólica do

corpo, o resultado é uma condição conhecida como hipoventilação alveolar

(Fig. 2-17). Quando isso ocorre, as taxas de transferência de oxigênio para o sangue e de dióxido de carbono para o alvéolo não são suficientes para manter as pressões parciais normais dentro do gás alveolar, de modo que a P diminui e a P aumenta. A consequência mais imediata da AO2 ACO2

hipoventilação alveolar é o aumento do conteúdo de dióxido de carbono do sangue. A capacidade de transporte de oxigênio do sangue é menos sensível a uma menor ventilação alveolar, mas o conteúdo de oxigênio também aumenta se a hipoventilação for suficientemente severa.

A hipoventilação alveolar pode ser produzida por breves períodos, pela decisão consciente de suprimir a respiração. Em situações patológicas, pode ser causada por uma variedade de fatores. Trauma pulmonar ou torácico, por exemplo, podem deixar a bomba respiratória ineficaz. A hipoventilação também pode ocorrer quando o sistema nervoso central é deprimido pela administração de narcóticos, sedativos ou anestésicos ou por distúrbios cerebrais, como acidente vascular encefálico, meningite e aumento da pressão intracraniana. Mesmo quando a atividade respiratória central é normal, os músculos respiratórios podem não ser capazes de gerar a pressão necessária para a ventilação adequada, devido a distúrbios como esclerose lateral amiotrófica, miastenia gravis e polimiosite.

 

Composição do Gás Alveolar

A adequação da troca gasosa no pulmão é refletida nas pressões parciais arteriais de oxigênio e dióxido de carbono (P e P , respectivamente). aO2 aCO2 Em um pulmão saudável, a ventilação e o fluxo sanguíneo pulmonar são distribuídos, de modo uniforme, inteiramente pelos dois pulmões, e a resistência à difusão gasosa através da barreira sangue-gás é pequena. Como resultado, há pouca diferença na pressão parcial entre o sangue arterial e o gás alveolar para o oxigênio e o dióxido de carbono. Entretanto, diversas doenças pulmonares podem afetar a eficiência da troca de gás até o ponto em que as diferenças de pressão parcial arterial alveolar para esses gases se tornam substanciais. Assim, uma completa avaliação da troca gasosa pulmonar demanda a determinação das pressões parciais alveolar e arterial.

Em indivíduos normais, particularmente em repouso, o gás que deixa a boca no final de uma expiração é aquele que estava, previamente, nas regiões alveolares do pulmão. As pressões parciais do oxigênio e do dióxido de carbono nesse gás corrente final dão uma medida de P e AO2

P . Quando a doença pulmonar afeta a combinação entre ventilação e ACO2

fluxo de sangue, contudo, a composição do gás alveolar pode variar acentuadamente de uma região para outra. Além disso, alvéolos bem ventilados se enchem e esvaziam com facilidade, de modo que tendem a contribuir para as porções iniciais da expiração, porém mal ventilados se esvaziam mais tarde na expiração. Como resultado, alterações significativas na P e na P expiradas podem continuar durante toda a expiração no O2 CO2

pulmão doente; portanto, uma única amostra do gás corrente final pode não refletir a composição média do gás alveolar. Nessas condições, a P e a AO2

P podem ser indiretamente determinadas levando-se em conta que a ACO2

P se aproxima da P (isso somente é justificado para o dióxido de aCO2 ACO2

carbono com base em sua grande solubilidade comparada ao oxigênio). A P pode ser calculada de acordo com a equação do ar alveolar: AO2

onde F é a fração inspirada de oxigênio, P é a pressão atmosférica e IO2 B P é a pressão parcial saturada da água no gás alveolar. Em outras AH2O

palavras, a P é determinada pela diferença entre as pressões parciais AO2

inspiradas do oxigênio e a pressão parcial alveolar do dióxido de carbono, corrigida para um valor não unitário da proporção de troca respiratória (R).

 

Relações ventilação-perfusão (Fig. 2-18)

A troca gasosa eficiente requer que a ventilação alveolar e o fluxo sanguíneo capilar pulmonar (perfusão) sejam distribuídos de modo uniforme e em proporções apropriadas para cada uma das diversas unidades de troca no pulmão. Em geral, a proporção entre a ventilação e a perfusão (

A/ ) é de aproximadamente 0,8, dando origem a um P de AO2 aproximadamente 100mmHg e a uma P de 40mmHg. ACO2

FIGURA 2-18

Quando um indivíduo está em CFR na posição ereta, o topo do pulmão está mais distendido do que a região inferior, porque o topo dá suporte para a parte inferior. Como resultado, a maior porção do ar inspirado vai para as

regiões mais distensíveis da parte inferior. Consequentemente, diminui

de baixo para cima do pulmão. também diminui da parte inferior para a

superior do pulmão, mais uma vez, em grande parte como resultado da

gravidade, mas o gradiente vertical em é maior do que o gradiente em

. Em consequência, a proporção local aumenta da base para o

ápice. No topo do pulmão, a é de aproximadamente 3,0 e diminui

para aproximadamente 0,6 na região inferior.

As diferenças normais no regional por todo o pulmão causam

apenas pequenos desarranjos na troca de gases. As anormalidades patológicas na resistência das vias aéreas, complacência pulmonar e calibre do vaso sanguíneo, entretanto, podem produzir variações funcionalmente

comprometedoras no . Nos casos mais extremos, o pode variar de zero (derivação) até o infinito (espaço morto alveolar). Isso pode reduzir acentuadamente a eficiência da troca gasosa e causar hipoxemia, como é convenientemente demonstrado com um modelo bicompartimental

do pulmão (Fig. 2-18).

Por exemplo, heterogeneidades na distribuição do podem resultar do

estreitamento brônquico. Em termos de modelo bicompartimental, isso resulta em um compartimento que recebe apenas uma fração da ventilação

do outro compartimento. Se o permanece igualmente distribuído, a

do compartimento mal ventilado, mas bem perfundido, é baixa,

em comparação com a do compartimento normal. Assim, a P e a P AO2aO2

serão menores do que o normal no compartimento mal ventilado, e a P e ACO2

a P serão mais elevadas do que o normal. No caso extremo em que a aCO2

ventilação para o compartimento anormal cai para zero, a P e a P se ACO2 aCO2 aproximarão da P do sangue venoso misto. CO2

A composição média do gás alveolar é a média de volume-ponderado das composições de cada compartimento. Por exemplo, se a P do AO2

compartimento mal ventilado for de 60mmHg, e esse compartimento receber apenas um quarto da ventilação da unidade pulmonar normal, que possui uma P de 100mmHg, a P alveolar média será , ou AO2 O2 90mmHg. De modo similar, se a P do compartimento normal for de ACO2

40mmHg e a do compartimento mal ventilado, de 44mmHg, a PACO2

alveolar média será , ou 41mmHg. A P média pode ser aCO2 calculada considerando-se que é proporcional à P média. Isto não é ACO2

exatamente verdadeiro, mas entre os valores típicos da P no sangue CO2

arterial (40mmHg) e sangue venoso misto (46mmHg), a relação entre a pressão parcial e o conteúdo de dióxido de carbono é essencialmente linear. Assim, mesmo quando uma grande fração (1/4) do pulmão é mal ventilada, a P e a P resultante (41mmHg) ainda estão muito próximas do ACO2 aCO2

normal (40mmHg).

O mesmo não se aplica ao oxigênio, contudo, porque a curva de dissociação da oxiemoglobina apresenta um formato muito não linear. Para

determinar como desproporções afetam o conteúdo médio do

oxigênio no sangue arterial, é necessário primeiro analisar o conteúdo de oxigênio (ou saturação) do sangue capilar terminal que deixa cada um dos dois compartimentos. Por exemplo, se o sangue no capilar terminal que deixa o compartimento mal ventilado tiver uma P de 60mmHg (i.e., a aO2

mesma P daquele compartimento), sua saturação será de AO2

aproximadamente 90%. O sangue capilar final da unidade normal com uma P típica de 100mmHg está 98% saturado de oxigênio. Assim, o sangue aO2

arterial misto terá uma saturação de oxigênio de , ou de 94%. De

acordo com a curva de dissociação da oxiemoglobina, entretanto, uma saturação de oxigênio de 94% corresponde a uma P de aproximadamente aO2

70mmHg, que é consideravelmente menor do que o valor fornecido pela média volume-peso dos valores da P compartimentais. A P do sangue AO2 aO2 arterial misto (70mmHg), portanto, é muito menor do que o normal (100mmHg), em contraste com a situação que ocorre com o dióxido de carbono. Consequentemente, distúrbios do pulmão caracterizados pelas

unidades de trocas de gás com baixo produzem grandes diferenças

de P alveolar-arterial, mas a P arterial-alveolar permanece O2 CO2

relativamente pequena.

Tipicamente, as unidades pulmonares com muito elevadas

resultam de distúrbios que constringem, obstruem ou obliteram os vasos sanguíneos pulmonares, levando a um fluxo de sangue anormalmente baixo para essas unidades. Essas unidades contribuem pouco para a troca gasosa geral, de modo que apresentam valores relativamente altos de P e P . ACO2 aCO2

No caso extremo, quando o fluxo sanguíneo é zero, a P e a P se ACO2 aCO2 aproximam da pressão parcial do oxigênio na atmosfera. A ventilação para alvéolos mal perfundidos ou não perfundidos é desperdiçada, já que contribui pouco ou nada para a arterialização do sangue venoso misto. Essa

porção desperdiçada do contribui para o espaço morto fisiológico. A

presença de um alto não produz diretamente hipoxemia arterial

porque o restante das regiões bem perfundidas do pulmão são capazes de

oxigenar o sangue que recebem. Um alto, entretanto, resulta em

grandes diferenças na P alveolar-arterial. CO2

FIGURA 2-19

 

Derivações (Shunts) (Fig. 2-19) O sangue que flui através das veias brônquicas, que drenam diretamente para as veias pulmonares e através das veias cardíacas mínimas (veias de Tebésio ou tebesianas) do miocárdio ventricular, as quais, por sua vez, drenam para o ventrículo esquerdo, constitui derivações direita-esquerdas, normalmente carregando até 5% do débito cardíaco. A derivação direita-esquerda do sangue é aumentada na presença de vias anatômicas anormais, como defeitos septais intracardíacos e fístulas arteriovenosas pulmonares. O

fluxo de sangue através de regiões do pulmão com um de zero

também aumenta a derivação direita-esquerda. Essa condição ocorre quando as unidades de troca gasosa são perfundidas por sangue capilar pulmonar, mas não recebem ventilação devido a uma obstrução brônquica ou atelectasia, ou porque os alvéolos estão preenchidos por líquido ou secreções inflamatórias.

A derivação direita-esquerda resulta na mistura do sangue venoso misto (P , 40mmHg; P , 46mmHg) com sangue capilar final totalmente VO2 VCO2

saturado ou arterializado (P , 100mmHg; P , 40mmHg). A principal VO2 VCO2 consequência é a diminuição da P arterial geral. Alterações na P aO2aCO2

tendem a ser insignificantes porque a diferença entre a P venosa mista e CO2

capilar final arterializada é pequena. Além disso, qualquer elevação na P CO2 arterial estimula os quimiorreceptores respiratórios a aumentar o nível de ventilação, o que restaura a P na direção dos valores normais. aCO2

Uma derivação direita-esquerda corresponde a uma região pulmonar com

uma de zero e pode ser quantificada a partir da diferença da PO2

alveolar-arterial durante uma respiração com oxigênio a 100%. Eventualmente, a respiração de oxigênio puro por tempo suficiente removerá todo o nitrogênio mesmo das regiões mal ventiladas do pulmão, substituindo-o por oxigênio. Em consequência, os alvéolos conterão somente oxigênio (P , 673mmHg) e dióxido de carbono (P AO2 ∼ , ACO2 ∼ 40mmHg). Com essa P alta, o sangue capilar pulmonar que perfunde as AO2

unidades pulmonares que recebem qualquer ventilação se tornará oxigenado e chegará a uma P virtualmente igual à P . O sangue venoso misto que aO2 AO2 participa de uma derivação direita-esquerda verdadeira, entretanto, não capta oxigênio, de modo que permanece com a P venosa mista. A P do O2 O2 sangue arterial misto é reduzida pela contribuição do sangue derivado, produzindo uma diferença na P alveolar-arterial. O2

A fração do débito cardíaco que constitui a derivação direita-esquerda pode ser calculada a partir da seguinte equação:

 

onde é o fluxo pela derivação, é o débito cardíaco total e C , CO2

C e são os conteúdos de oxigênio do sangue capilar final, sangue aO2

arterial e sangue venoso misto, respectivamente. O C pode ser calculado CO2

a partir da P capilar final, que é considerada igual à P . A P mista pode O2 AO2 O2 ser mensurada diretamente ou determinada levando-se em conta uma diferença no conteúdo arteriovenoso de 5mL/ 100mL.

 

Transporte de oxigênio

Depois que o oxigênio se difunde dos alvéolos dos pulmões para o plasma do sangue capilar pulmonar e entra nas hemácias, deve ser armazenado para fazer o transporte em todo o corpo. O oxigênio é armazenado de duas formas: na solução física do plasma e em combinação química com a

hemoglobina nas hemácias (Fig. 2-20).

 

Solução Física

A quantidade de oxigênio dissolvida no plasma é definida por sua solubilidade e é diretamente proporcional à pressão parcial do oxigênio no plasma. Enquanto o sangue arterial com uma P de 100mmHg contém O2 0,30mL de oxigênio (volume do gás a 0oC e 1 atm) dissolvido em cada 100 mL do plasma, o sangue venoso misto com uma P de 40mmHg contém O2 apenas 0,12mL de oxigênio dissolvido por 100mL de plasma. Em outras palavras, 0,18mL de oxigênio dissolvido são liberados para os tecidos corporais a partir de cada mililitro de sangue que passa pela circulação sistêmica. Esse volume não é suficiente para atender às necessidades metabólicas dos tecidos periféricos.

 

Combinação Química com a Hemoglobina

Uma quantidade de oxigênio superior a 60 vezes é transportada no sangue em combinação química com a hemoglobina. A quantidade de oxigênio que se combina com a hemoglobina aumenta com a pressão parcial de oxigênio, mas de uma forma não linear. A relação entre a P e o conteúdo de O2 oxigênio ligado à hemoglobina tem formato sigmoidal, sendo quase plana em altos valores de P típicos do sangue arterial e muito íngremes em O2

valores intermediários de P típicos do sangue venoso. O2

FIGURA 2-20

A hemoglobina no sangue apresenta uma capacidade de armazenamento máximo, obtida quando todos os quatro sítios de ligação ao oxigênio em cada molécula de hemoglobina são ocupados. Um único grama de hemoglobina pode transportar até 1,34mL de oxigênio. A concentração normal de hemoglobina de um homem adulto é de aproximadamente 15gHb/ 100mL de sangue, de modo que a quantidade máxima de oxigênio que pode ser combinada com a hemoglobina é de 15 × 1,34, ou 20,1L de

O /100mL de sangue. A quantidade real de oxigênio em 2

combinação química com a hemoglobina em relação à quantidade

máxima possível é expressa como a percentagem de saturação (SO2 %):

 

Enquanto a S % do sangue arterial com uma P de 100mmHg é de O2 O2 aproximadamente 98%, a do sangue venoso com uma P de 40mmHg é de O2 aproximadamente 75%.

 

Curva de Dissociação da Oxiemoglobina

A relação entre a S % e a P é denominada curva de dissociação da O2 O2 hemoglobina, e seu formato altamente não linear apresenta diversas vantagens fisiológicas cruciais. A porção superior plana da curva assegura que a S % permanece próxima de 100%, mesmo quando a P se torna O2 O2 reduzida abaixo de seu valor normal de 100mmHg pelas demandas da prática severa de exercícios, viagens a grandes altitudes ou mesmo como resultado de distúrbios cardiopulmonares. Inversamente, quando o sangue arterial oxigenado viaja para a periferia do corpo e atinge tecidos metabolicamente ativos com uma P típica de 40mmHg, a hemoglobina O2 deve dessaturar aproximadamente 25% para levar a P do sangue e tecidos O2 ao equilíbrio. O formato sigmoidal da curva de dissociação assegura que o sangue sempre deixa os pulmões totalmente carregado de oxigênio e ainda é capaz de depositar grandes quantidades de oxigênio nos tecidos que precisam dele.

A posição da curva de dissociação da oxiemoglobina pode ser desviada para a direita ou para a esquerda por fatores que alteram as necessidades de oxigênio do corpo. Por exemplo, durante a prática de exercícios, os tecidos periféricos apresentam uma necessidade aumentada de oxigênio e produzem quantidades elevadas de dióxido de carbono. O aumento resultante na temperatura, na concentração intracelular do íon hidrogênio e na P desvia a curva de dissociação para a direita. Isso reduz o valor da CO2

S % na P dos tecidos periféricos, resultando em maior liberação de O2 O2

oxigênio nos tecidos.

A afinidade da hemoglobina para o oxigênio diminui quando a temperatura é reduzida e quando a concentração intracelular do íon hidrogênio e a P diminuem. O resultado é um desvio na curva de CO2

dissociação da oxiemoglobina para a esquerda. Essa é a condição que existe nos capilares pulmonares quando a concentração do íon hidrogênio diminui durante a passagem do dióxido de carbono pelos alvéolos. O aumento resultante na afinidade para o oxigênio acentua sua captação pela hemoglobina nos capilares pulmonares. A posição da curva de dissociação pode ser determinada pela medida da P arterial que corresponde a 50% de O2 saturação da hemoglobina. Em geral, isso ocorre em, aproximadamente, 26mmHg e é conhecido como valor P50.

A afinidade da hemoglobina para o oxigênio também é influenciada pela presença de 2,3-diosfoglicerato (DFG) no glóbulo vermelho. Esse fosfato orgânico, um produto intermediário da glicólise anaeróbica, diminui a afinidade da hemoglobina para o oxigênio e promove maior liberação de oxigênio que ocorre nos tecidos periféricos. A quantidade de DFG nas hemácias está elevada quando a liberação de oxigênio nos tecidos está comprometida por anemia ou hipoxemia e, consequentemente, serve como uma importante função adaptativa para a manutenção da oxigenação tecidual.

Transporte de dióxido de carbono

O dióxido de carbono é transportado no sangue de diversas formas. Aproximadamente 10% são transportados em solução, tanto no plasma como nas hemácias, com a quantidade precisa dependendo linearmente da P . Essa é uma fração muito maior do que a do oxigênio, devido à CO2

solubilidade muito maior do dióxido de carbono. O dióxido de carbono também é transportado nas hemácias ligadas à hemoglobina na forma de carbamino-hemoglobina ou carbo-hemoglobina.

A maior parte do dióxido de carbono no sangue é transportada na forma de bicarbonato, que é produzido a partir do dióxido de carbono dissolvido de acordo com a seguinte equação:

 

No plasma, essa reação favorece o lado esquerdo, de modo que, em equilíbrio, a concentração de dióxido de carbono permanece 1.000 vezes maior do que a do ácido carbônico. As hemácias, entretanto, contêm uma enzima chamada anidrase carbônica que catalisa a reação de hidratação, de modo que o ácido carbônico se forma em uma velocidade muito mais alta. O ácido carbônico se dissocia parcialmente em íons de hidrogênio (H+) e de bicarbonato (HCO-), de acordo com: 3

 

Parte da grande quantidade de bicarbonato formado dentro da hemácia se difunde das células para o plasma.

FIGURA 2-21

 

Regulação Acidobase Uma consequência-chave do transporte do dióxido de carbono no sangue é a formação de um grande número de íons de hidrogênio, de modo que a eliminação do dióxido de carbono pela respiração é vital para o controle do pH do sangue. De fato, esse mecanismo é utilizado para eliminar grande parte do ácido metabolicamente produzido pelo corpo. Consequentemente,

o sistema respiratório tem grande importância na regulação ácido-base (Fig.

2-21).

A concentração do íon hidrogênio ([H+]) no sangue é determinada pela relação entre o dióxido de carbono dissolvido, que depende da PCO2 e da concentração do íon bicarbonato ([HCO-]). Essa relação é personificada na 3 equação de Henderson-Hasselbalch:

 

onde pK é a constante de dissociação (6,1) para a reação geral entre o dióxido de carbono e H O, e o fator 0,03 é o coeficiente de solubilidade 2

para o dióxido de carbono no plasma. Variações na proporção de [HCO-] e 3 P , produzidas por distúrbios respiratórios ou metabólicos, resultam em CO2

alterações no pH do valor normal de 7,4, levando a uma acidemia (i.e., baixo pH e alta concentração do íon hidrogênio) ou a uma alcalemia (i.e., pH alto e baixa concentração do íon hidrogênio). A P arterial é uma CO2

medida do componente respiratório e o [HCO −] define a contribuição 3 metabólica ou não respiratória para o estado ácido-base. É possível medir diretamente a concentração do íon de hidrogênio, com o valor normal no sangue sendo de 35 a 45 nm/L.

 

Distúrbios Respiratórios

Observa-se acidose respiratória na hipoventilação alveolar, caracterizada por uma elevação da P e um baixo pH. A hipoventilação alveolar pode CO2

ocorrer quando a função do sistema nervoso central está deprimida por sedativos, narcóticos ou agentes anestésicos. Também pode ocorrer como consequência de distúrbios cerebrais ou quando as doenças afetam o aparato respiratório neuromuscular. Pacientes com doença pulmonar severa, em que o espaço morto fisiológico está acentuadamente aumentado, também podem desenvolver hipoventilação alveolar mesmo que o nível geral de ventilação permaneça normal.

A retenção persistente de dióxido de carbono e acidose promove a retenção renal de bicarbonato. Essa ação compensatória, que atinge níveis máximos entre 5 a 7 dias, aumenta a concentração do íon bicarbonato no sangue e tende a restaurar o pH para o normal, mesmo que a P CO2 permaneça inalterada.

A alcalose respiratória resulta da hiperventilação alveolar, causando eliminação excessiva de dióxido de carbono, o que leva a hipocapnia e elevação do pH. A hiperventilação é observada em indivíduos excessivamente ansiosos ou apreensivos e ocorre secundariamente à febre e após a ingestão de medicamentos como aspirina, que atuam como estimulantes respiratórios. Certos distúrbios do sistema nervoso central que interferem no mecanismo de controle respiratório também produzem hiperventilação. Nos estágios iniciais dos distúrbios cardiorrespiratórios, o estímulo dos mecanorreceptores, bem como a hipoxemia, pode estimular a ventilação e induzir a alcalose respiratória.

Ajustes renais para a alcalose respiratória envolvem a excreção de íons bicarbonato pelos rins. Após vários dias, a concentração do íon bicarbonato diminui e, a despeito da persistência de hipocapnia, o pH é restaurado para valores virtualmente normais.

 

Distúrbios Metabólicos

A acidose metabólica é causada pelo acúmulo de ácidos não voláteis no sangue ou por uma perda de bicarbonato. Enquanto os níveis de ácidos não voláteis estão elevados na diabetes, uremia e no choque, a perda de bicarbonato ocorre na insuficiência renal crônica e na diarreia. Elevações transitórias nos níveis sanguíneos de ácido também são produzidas pelo acúmulo de ácido lático causado pelo exercício acima do limiar anaeróbico. O aumento resultante na concentração do íon hidrogênio é um forte estimulante respiratório. À medida que o nível de ventilação aumenta, a P arterial diminui, e a mudança no pH é minimizada. CO2

A perda excessiva de ácidos não voláteis ou as elevações nos níveis de bicarbonato produzem alcalose metabólica. Circunstâncias em que isso ocorre incluem vômitos prolongados ou aspiração gástrica, ingestão de álcalis e administração de diuréticos tiazídicos; estes elevam a concentração do íon bicarbonato e diminuem o pH. Como o impulso respiratório diminui conforme a concentração de bicarbonato aumenta e o acúmulo do íon de hidrogênio diminui, a ventilação está reduzida e a PCO2 aumenta. Esses mecanismos compensatórios da respiração, embora relativamente fracos, diminuem a variação no pH. A excreção renal acelerada de bicarbonato também serve para restaurar o equilíbrio ácido-base na direção da normalidade.

FIGURA 2-22

 

Resposta ao estresse oxidativo O pulmão é projetado primariamente para a troca gasosa entre o sangue circulante e o ar inalado. O sutil limite alveolocapilar em que a troca gasosa ocorre pode ser lesionado por agentes nocivos inalados ou transportados por via sanguínea. As substâncias inaladas podem ser produtos químicos voláteis como osgênio, oxidantes (especialmente oxigênio em pressões parciais acima da atmosférica), fumaça de cigarro ou ozônio. Os produtos químicos e uma lista crescente de drogas que chegam aos pulmões através da corrente sanguínea também podem causar lesão. Entre os componentes teciduais do pulmão, o tipo I ou pneumócito membranoso, o tipo de célula

predominante que reveste os alvéolos é mais suscetível à lesão (Fig. 2-22). O tipo celular II, ou pneumócito granular, prolifera em resposta a uma lesão, em um esforço aparente para reparar o dano e substituir a célula tipo I não viável. Um pulmão povoado por um número maior de células tipo II é mais “tolerante” à exposição continuada a efeitos danosos, como tensões de oxigênio persistentemente elevadas.

Um bom exemplo da resposta à lesão do pulmão por agentes nocivos é o que ocorre após a inalação de oxidantes. A exposição a esses compostos conduz à peroxidação de lipídios insaturados nas membranas, que, eventualmente, podem produzir dano celular e tecidual. O organismo se defende contra os efeitos danosos da lesão oxidante pela mobilização de antioxidantes como o alfa-tocoferol ou pela conversão de peróxidos lipídicos para compostos hidroxi, uma reação que é promovida pelo glutation reduzido. Espécies reativas de oxigênio, como os ânions superóxido (O-) e peróxido de hidrogênio (H O ), também são geradas 2 2 2 endogenamente a partir das oxidases NADPH (nicotina adenina dinucleotídeo fosfato) (NOX1-6), da mitocôndria e do retículo endoplasmático via xantino oxidase. Os ânions superóxido também se combinam avidamente com o óxido nítrico para formar peroxinitrito, que pode prejudicar a função de várias proteínas.

Esses oxidantes endógenos podem causar dano ao DNA por oxidação, peroxidação de lipídios e geração de vários mediadores lipídicos, e podem induzir morte celular por apoptose. Os oxidantes também ativam fatores da transcrição pró-inflamatórios, como o fator nuclear κB (FN-κB) e o ativador da proteína-1 (AP-1), que trocam vários genes inflamatórios, levando à inflamação. Ocorre aumento no estresse oxidativo quando há desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes.

Os antioxidantes são importantes na defesa contra o estresse oxidativo. O glutation desempenha papel relevante como antioxidante endógeno e é mantido no estado reduzido pela glutation peroxidase (GPx) e a glutation redutase. A superóxido dismutase (SOD) também é importante na remoção dos ânions superóxido, e existem três formas dessa enzima: a SOD cobre-zinco (SOD1) é encontrada no citoplasma, manganês-SOD (SOD2) é localizado na mitocôndria e SOD extracelular (SOD3) está presente nos espaços extracelulares. A H O é reduzida por catalase pela água. Vários 2 2

genes antioxidantes endógenos são regulados pelo fator de transcrição Nrf2 (fator eritoide nuclear relacionado-2), que é ativado pelo estresse oxidativo, e isso representa uma alça de feedback para limitar os efeitos das espécies reativas de oxigênio. Vários antioxidantes, como ácido ascórbico (vitamina C) e alfa-tocoferol (vitamina E), são obtidos na dieta. Um antioxidante utilizado na prática clínica é a N-acetil-cisteina, que resulta em maior síntese de glutation.

FIGURA 2-23