Síndrome Acinético-rígida, Parkinsonismo ou Síndrome Parkinsoniana

Síndrome Acinético-rígida, Parkinsonismo

 

ou Síndrome Parkinsoniana

A síndrome parkinsoniana é definida operacionalmente pela presença de

Tremor, Rigidez, Acinesia e distúrbios Posturais/da marcha (auxiliar

mnemônico: TRAP). O diagnóstico do parkinsonismo é feito rapidamente,

caso um determinado indivíduo tenha duas das quatro principais

características, por ocasião das manifestações iniciais. Embora haja muitas

causas para a síndrome parkinsoniana, a doença de Parkinson idiopática é

sem dúvida a causa mais comum, afetando 1% da população com mais de

50 anos de idade. Ela tem início insidioso e evolui lentamente a um ritmo

variável por 10 a 20 anos ou mais antes de culminar em uma incapacidade

grave.

 

Doença de Parkinson idiopática

A doença de Parkinson idiopática se caracteriza pela presença de tremor,

rigidez ou bradicinesia ao início da evolução da doença, com os distúrbios

posturais e/ou da marcha se evidenciando em geral tardiamente na evolução

da doença. A presença de sintomas atípicos e a razão de progressão da

doença são importantes para se distinguir a doença de Parkinson de outras

síndromes parkinsonianas. Como exemplo, uma instabilidade postural de

início precoce, quedas e distúrbios da marcha caracterizam a paralisia

supranuclear progressiva (PSP); distúrbios autonômicos acentuados, como

disfunção erétil em homens ou incontinência urinária em mulheres, podem

anunciar o início da atrofia de múltiplos sistemas (AMS). Uma postura

curvada, fácies em máscara, diminuição do piscar, micrografia e hipofonia

são características comuns do parkinsonismo, mas não são específicas da

doença de Parkinson e podem estar presentes em outras síndromes

parkinsonianas. Um anterocolo grave e camptocormia (coluna vertebral

inclinada) tendem mais a se dever à AMS ou à atrofia por

esteatose/miopatia de músculos paraespinais em vez da doença de

Parkinson (Fig. 7-5). A PSP é sugerida por uma rigidez excessiva do

pescoço, particularmente quando acompanhada por distúrbios oculomotores

acentuados, como sácades hipométricas mais lentas ao olhar para baixo ou um defeito claro da excursão ocular voluntária ao comando ou à

perseguição, porém uma excursão normal à manobra dos olhos de boneca,

especialmente no plano vertical. Outros distúrbios oculomotores, como

intrusões sacádicas (principalmente abalos de onda quadrática ou flutter

ocular), nistagmo ou impersistência ocular, podem estar presentes na PSP,

na AMS, na degeneração corticobasal (DCB), na doença de Huntington

(DH) e nas ataxias cerebelares em combinações e em níveis de gravidade

variáveis.

Estima-se que aproximadamente 80% dos neurônios dopaminérgicos da

substância negra já foram perdidos ao ser a doença de Parkinson

originalmente diagnosticada; portanto, o processo degenerativo inicial

levando ao parkinsonismo começa vários anos antes do diagnóstico clínico.

Ainda que geralmente seja difícil se diagnosticar a doença de Parkinson no

estágio pré-clínico (pré-motor), anosmia, constipação intestinal e alterações

de humor e da personalidade podem preceder em alguns anos o

aparecimento dos sintomas motores. Em muitos pacientes o início dos

sintomas motores é sutil e pode ser óbvio primeiramente a familiares ou a

colegas de trabalho do paciente.

A deficiência de dopamina é responsável pela fisiopatologia dos sintomas

motores na doença de Parkinson. Embora os sintomas melhorem à terapia

de reposição dopaminérgica, o tremor e os distúrbios posturais e da marcha

tendem a ter apenas uma resposta parcial ao tratamento, especialmente nos

estágios mais avançados da doença, sugerindo que o substrato desses

sintomas pode estar em algum outro ponto do sistema nervoso central. De

fato, demonstrou-se que os núcleos pedunculopontinos (NPP), uma

estrutura colinérgica estreitamente ligada ao sistema nigroestriado, podem

ter um papel importante no controle da marcha. Além disso, estudos

preliminares utilizando a neuromodulação direcionada aos NPP

demonstraram pequenas melhoras nas dificuldades da marcha e no

congelamento em alguns pacientes, porém os resultados finais nesses

estudos até agora ainda não ficaram claros.

FIGURA 7-5

 

O tremor é uma característica clássica do parkinsonismo. Ele é

tipicamente um tremor em repouso, desaparecendo com o movimento, mas reaparecendo ao ser obtida uma postura estática e tendo uma frequência de

3 Hz. Embora seja visto mais comumente na doença de Parkinson, ele pode

ocorrer em outras condições parkinsonianas, como na AMS e naqueles

estados induzidos por medicações que bloqueiam ou esgotam a dopamina.

Sua origem não é clara, mas algumas evidências sugerem que as olivas

inferiores ou o cerebelo agem como osciladores centrais, estimulando o

tremor por usar como sistema de reverberação a alça

cerebelotalamocortical.

A doença de Parkinson não tratada pode ser dividida em cinco estágios.

O estágio 1 se caracteriza por um acometimento unilateral leve. O tremor

pode ser o único sinal visível, mas podem ser notados ao exame outros

achados sutis, incluindo lentidão ou rigidez. A marcha geralmente se mostra

normal, mas pode haver uma pequena diminuição na oscilação do braço do

lado mais sintomático e o membro superior pode ficar em ligeira abdução

no ombro e flexionado no cotovelo. Podem estar presentes expressão facial

diminuída, fala hipofônica, destreza manual reduzida, alteração dos

movimentos alternados rápidos e micrografia, com letras malformadas.

Com o avanço da doença para o estágio 2 há um envolvimento bilateral,

com alterações posturais. Nesse estágio é observado o fenótipo mais

clássico, com redução da mobilidade facial, postura curvada ao se ficar de

pé, redução da oscilação dos braços ao caminhar e virada em bloco. Os

movimentos alternados rápidos se alteram. Os movimentos se tornam lentos

e deliberados e os pacientes podem se queixar de fadiga e fraqueza. A

fadiga pode ser incapacitante em até 75% dos pacientes. A mão assume a

postura dita estriada, com o punho em dorsiflexão, dedos em adução,

articulações metacarpofalângicas e interfalângicas distais flexionadas e

articulações interfalângicas proximais estendidas. Em alguns pacientes pode

estar presente um “pé estriado,” consistindo de uma posição varo com

artelhos em garra. Na doença em estágio 3 a retropulsão e a propulsão

refletem a alteração progressivamente crescente dos reflexos posturais e das

respostas de endireitamento. A marcha é festinante e com os pés arrastando

no solo. Nesse estágio os sintomas se tornam progressivamente mais

pronunciados e o paciente pode necessitar de ajuda nas atividades da vida

diária. À progressão adicional se chega a um estágio mais avançado

(estágio 4), com incapacidade grave, rigidez, bradicinesia e distúrbios da

marcha. A postura de pé é instável; um leve empurrão acarreta uma grave retropulsão, culminando em uma queda se o paciente não for amparado ou

for deixado sem assistência. O paciente acaba por apresentar um grau

acentuado de bradicinesia e rigidez e vem a ficar confinado a uma cadeira

de rodas ou ao leito (estágio 5). Os Drs. Melvin Yahr e Margaret Hoehn

estudaram a evolução natural de pacientes portadores de doença de

Parkinson e elaboraram uma escala de classificação dos estágios que leva

seu nome. Designada como escala Hoehn e Yahr para determinação do

estágio, essa classificação enfatiza a doença pela progressão dos sintomas;

ela é dividida arbitrariamente em cinco estágios de progressão da doença e,

embora seja largamente utilizada, proporciona apenas uma estimativa

grosseira da gravidade da doença.

FIGURA 7-6

 

Patologia A característica patológica básica da doença de Parkinson é a perda de

pigmentação na substância negra, a diminuição dos neurônios contendo

neuromelatonina e o depósito de corpos de Lewy no núcleo motor do vago,

no locus ceruleus e na substância negra (Fig. 7-6). O corpo de Lewy é uma

inclusão eosinofílica intracitoplasmática constituída principalmente de

ubiquitina, neurofilamentos e α-sinucleína, uma proteína componente

importante encontrada em todo o encéfalo, especialmente na sinapse. O

papel desempenhado pela α-sinucleína na patogênese da doença de

Parkinson não foi bem esclarecido. Mutações pontuais, duplicações ou

amplificações na região do cromossomo 4q21 que contém o gene

codificador da α-sinucleína foram encontradas em alguns casos familiares

de início precoce. O excesso de α-sinucleína ocasiona a agregação e a

aglutinação das proteínas. Outras mutações afetando os genes que

codificam a parkina, uma proteína importante do sistema

ubiquitina/proteassomo (DJ-1 e PINK1), podem afetar a função

mitocondrial, ocasionando alterações do manejo dos radicais livres e da

produção de energia. A elevada concentração de ferro na substância negra e

no estriado aumenta a vulnerabilidade celular ao estresse oxidativo. A

progressão da doença de Parkinson e o depósito de corpos de Lewy foram

considerados recentemente como tendo início no bulbo olfatório e na parte

inferior do tronco encefálico, evoluindo com o tempo para afetar o

diencéfalo, a amígdala e o córtex entorrínico e o neocórtex.

Um exemplo de uma síndrome clínica plenamente desenvolvida

decorrente do depósito generalizado de corpos de Lewy é o complexo de

doença/demência de corpos de Lewy.

 

Atrofia de múltiplos sistemas

Na atrofia de múltiplos sistemas (AMS), a característica patológica

unificadora é a presença de corpos de inclusão citoplasmática

oligodendroglial (ICG), que ocorre na degeneração nigroestriada (DNE), na

atrofia olivopontocerebelar esporádica (AOPC) e na síndrome de Shy-

Drager, condições nosológicas consideradas em certa época como

transtornos não relacionados, porém agrupadas atualmente sob a rubrica da

AMS. As anormalidades autonômicas que caracterizam a síndrome de Shy-

Drager são encontradas finalmente em ambos os transtornos. A AMS é dividida, portanto, em dois grupos principais, AMS-C (cerebelar) e AMS-P

(parkinsonismo). Outras características patológicas incluem uma perda

celular neuronal variável, com gliose no putâmen e, em escala menor, no

pálido, no tronco encefálico (especialmente na base da ponte e na oliva

inferior), no cerebelo, nas colunas intermediolaterais da medula espinal e

em nervos periféricos. Na presença da AOPC/AMS-C, a atrofia ocorre

predominantemente na ponte, no cerebelo e nas olivas bulbares. Os

componentes predominantes das ICG são tau e α-sinucleína. A aparência

RM é por vezes característica (Fig. 7-8).

FIGURA 7-7

 

Paralisia supranuclear progressiva (PSP) A paralisia supranuclear progressiva (PSP) se caracteriza por distúrbios

oculomotores, parkinsonismo e distúrbios da marcha associados à

instabilidade postural, esses últimos uma manifestação precoce comum da

doença, precedendo em muitos casos o típico olhar voltado para baixo e a

paresia horizontal característicos da doença (Fig. 7-7). Patologicamente há

perda de células neuronais e gliose na substância cinzenta periaquedutal,

com o depósito de emaranhados neurofibrilares globosos de conteúdo tau,

com imunorreatividade à ubiquitina, atrofia do diencéfalo, do globo pálido,

do núcleo subtalâmico e do mesencéfalo. Essa atrofia leva ao sinal

mesencefálico do “Camundongo Mickey” às tomadas axiais ou ao sinal do

pinguim ou do beija-flor às tomadas sagitais à aquisição de imagens por

ressonância magnética.

 

Degeneração corticobasal (DCB)

A degeneração corticobasal (DCB) se caracteriza por uma atrofia cortical

assimétrica, perda de células neuronais, gliose e neurônios abalonados na

região do sulco central (córtex motor primário/sensitivo primário), com

inclusões neuronais intracitoplasmáticas acromáticas semelhantes aos

corpos de Pick vistos na doença de Pick/demência frontotemporal e na

afasia progressiva primária. Essas inclusões, com a correspondente perda

celular neuronal, são encontradas predominantemente no diencéfalo,

tálamo, substância negra, locus ceruleus e córtex cerebral. A proteína tau,

ubiquitina, neurofilamentos fosforilados e, em menor grau, α-sinucleína são

componentes dessas inclusões, compartilhando propriedades imunorreativas

semelhantes àquelas encontradas nos corpos de Pick. A DCB (veja a Fig. 7-

8) se caracteriza clinicamente por posturas distônicas assimétricas com

mioclonias induzidas pela ação e sensíveis a estímulos superpostos, dando à

mão ou ao membro afetado, uma aparência trêmula, e por fenômenos de

membro alienígeno, apraxia de extremidade, parkinsonismo e instabilidade

da marcha e da postura, com demência e distúrbios oculomotores se

manifestando mais tardiamente na evolução da doença.

 

Doença de corpos de Lewy Também designada como demência com corpos de Lewy, a doença de

corpos de Lewy pode ser considerada operacionalmente como um

parkinsonismo respondendo a dopa típico, com demência de início precoce,

vigilância e atenção flutuantes, confusão mental, distúrbios do sono,

sensibilidade acentuada a fármacos neurolépticos ou bloqueadoras de

dopamina e alucinações visuais vívidas e bem formadas. Em muitas séries

de autópsia a demência com corpos de Lewy perde apenas para a doença de

Alzheimer como causa de demência, com a demência vascular em um

terceiro lugar bem próximo. O corpo de Lewy, que é estrutural e

morfologicamente semelhante àquele encontrado na doença de Parkinson

idiopática, é encontrado em todo o córtex encefálico em grau variável e na

substância negra. São componentes dos corpos de Lewy a ubiquitina, a

proteína dos neurofilamentos e a α-sinucleína. No núcleo basal e na

formação hipocampal se encontram placas senis e emaranhados

neurofibrilares, com uma degeneração granulovacuolar semelhante àquela

observada na doença de Alzheimer.

FIGURA 7-8

 

Parkinsonismo induzido por fármacos (PIF) Embora não seja uma doença degenerativa dos núcleos da base, o

parkinsonismo induzido por fármacos pode imitar a doença de Parkinson

idiopática e pode ser difícil diferenciá-lo em um determinado indivíduo. Em

consequência disso, o clínico deve ter um alto grau de suspeita e deve

coletar uma história de fármacos meticulosa. O PIF é discutido aqui devido

à importância de se fazer o diagnóstico. O tratamento está prontamente

disponível e, em muitos casos, a identificação da medicação ou das

medicações nocivas é tudo que é necessário para se explicar os sintomas e

se proceder ao tratamento. Em nível mais básico, o PIF decorre do bloqueio

dos receptores para dopamina, como aquele observado em associação a

medicações neurolépticas, metoclopramida ou alguns bloqueadores dos

canais de cálcio (flunarizina, cinarizina) ou ao se usar fármacos que

esgotam a dopamina (reserpina, tetrabenazina). Considerados em certa

época como “desprovidos de efeitos colaterais extrapiramidais,” os

neurolépticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina,

ziprasidona) já foram claramente implicados em alguns casos de PIF.

Interações com a ligação a receptores dopaminérgicos (D1, D2),

histaminérgicos, muscarínicos, α-adrenérgicos e serotoninérgicos podem ser

responsáveis pela fenomenologia observada. Os inibidores seletivos da

recaptação de serotonina, os antidepressivos mais comumente prescritos,

podem acarretar PID por sub-regulação serotoninérgica da síntese de

dopamina. Outras medicações, como ácido valproico e lítio, podem

ocasionar PIF por mecanismos que não foram bem esclarecidos. A

eliminação do fármaco nocivo, ajustes da dose ou a identificação de

interações medicamentosas (potencialização do efeito) podem ocasionar a

melhora dos sintomas. Os pacientes devem ser orientados quanto aos efeitos

colaterais das medicações, especialmente quando o parkinsonismo pode

ocorrer em consequência de seu uso.

 

Tratamento

O tratamento atual do parkinsonismo é centrado na administração de

levodopa. Apesar dos avanços recentes em nosso conhecimento das

alterações químicas e patológicas e do desenvolvimento de novas terapias

para a DP, a levodopa continua a ser o padrão-ouro (Fig. 7-9). A levodopa

oralmente administrada é absorvida pela circulação principalmente pelo intestino delgado proximal. Ela pode ser detectada no sangue por várias

horas após sua administração, atingindo níveis máximos em 2 a 3 horas

após a ingestão. Convertida rapidamente a dopamina pela enzima dopa

descarboxilase (DDC; l-aminoácido descarboxilase), aproximadamente 1%

da dose oral penetra os capilares encefálicos e se difunde pelo parênquima

encefálico, sendo aí captada e convertida a dopamina nas células produtoras

de dopamina remanescentes. Depois de secretada na fenda sináptica a

dopamina é desativada rapidamente, principalmente a ácido homovanílico,

pelas enzimas catecol-O-metil transferase (COMT) e monoamino oxidase

(MAO). Para se aumentar a levodopa disponível e diminuir os efeitos

periféricos indesejáveis da dopamina (náuseas, vômitos, hipertensão

arterial), a dopa descarboxilase é inibida perifericamente por carbidopa. A

inibição reduz acentuadamente a conversão de levodopa à dopamina no

centro ou na zona gatilho bulbar do vômito, impedindo sua ativação. Ao

uso prolongado de levodopa, em associação às alterações patológicas

intrínsecas ocorrendo no parkinsonismo se evidenciam complicações

motoras tardias em aproximadamente 75% dos pacientes, especialmente

após 10 anos de doença. Perda do efeito, congelamento da marcha,

respostas imprevisíveis e movimentos involuntários anormais ou discinesias

induzidos pela levodopa podem complicar o tratamento clínico. Na

esperança de se eliminar ou retardar a necessidade de levodopa, foram

desenvolvidos alguns medicamentos, quais sejam os agonistas da dopamina

(ropinirol, rotigotina, pergolide, cabergolina e bromocriptina). Esses

medicamentos estimulam os receptores para dopamina e agem, portanto, tal

como a dopamina. Um agonista de dopamina pode proporcionar melhoras

sintomáticas e retardar o desenvolvimento de complicações motoras,

principalmente por retardar a necessidade de introdução de levodopa. Ainda

assim, muitos pacientes vão necessitar de levodopa em algum momento na

evolução de sua doença. Outra estratégia tem sido o uso de inibidores da

enzima catecol-O-metil transferase (COMT) para bloquear essa enzima. Em

consequência disso a dopamina permanece na fenda sináptica, ocasionando

uma duração aumentada do tempo de ativação (período durante o qual são

obtidos benefícios clínicos da levodopa) por 1 a 2 horas e níveis

plasmáticos estáveis de levodopa. Com a perda progressiva de neurônios e

o declínio a ela associado na capacidade de tamponamento, os níveis

plasmáticos de dopamina se tornam os motores primários da resposta clínica e das complicações motoras. O mais comumente utilizado dos dois

inibidores de COMT disponíveis atualmente é o entacapone, um inibidor

periférico da COMT. Infelizmente o uso do tolcapone, um inibidor

periférico e central da COMT, tem sido prejudicado por temores de uma

insuficiência hepática grave e potencialmente fatal. Esta última é uma

reação idiossincrática de difícil previsão, complicando o uso de tolcapone.

FIGURA 7-9

 

A esperança de “tratamentos neuroprotetores,” ou seja, tratamentos para

tornar mais lenta a progressão da doença, tem sido frustrada por controvérsias e falhas metodológicas em muitos dos estudos até aqui

realizados. A interpretação dos dados tem sido conflitante; os instrumentos

utilizados para a coleta dos dados se mostraram insensíveis e os resultados

dos estudos em modelos animais se correlacionaram mal aos achados em

seres humanos. No momento atual, portanto, não há uma indicação clara ou

um consenso quanto ao uso de inibidores da MAO, como rasagilina ou

selegilina, de vitaminas como a vitamina E ou de outros elementos

(coenzima Q10). Rasagilina, selegilina e amantadina são medicamentos que

produzem pequenas melhoras sintomáticas em alguns pacientes e podem

com isso possibilitar um retardo no uso de levodopa.

 

Cirurgia

Em meados do século XX foram elaborados vários procedimentos

cirúrgicos visando o tratamento da doença de Parkinson e de outros

transtornos de movimento (Fig. 7-10). Excisões corticais, capsulotomias,

caudotomias, alçotomias, pedunculotomias e piramidotomias foram

realizadas com resultados variáveis; infelizmente, muitos procedimentos

foram associados a efeitos colaterais graves e a resultados finais terríveis.

Em 1952, enquanto realizava uma pedunculotomia planejada em um

paciente de 39 anos de idade portador de parkinsonismo pós-encefalítico,

Irving Cooper, um neurocirurgião de Nova Iorque, ligou acidentalmente a

artéria corióidea anterior (esse tipo de lesão acarreta um infarto do globo

pálido). Para a surpresa de Cooper, o paciente sobreviveu com a resolução

do tremor e da rigidez incapacitantes que prejudicavam sua qualidade de

vida até aquele ponto. Esse evento levou a um interesse no pálido como

alvo cirúrgico. Foi somente depois que ocorreram avanços no conhecimento

da fisiologia dos núcleos da base na saúde e na doença, nas técnicas

cirúrgicas e de aquisição de imagens e nos dispositivos de registro

intraoperatório que teve lugar a era atual de produção de lesões e

posteriormente de técnicas de neuromodulação.

FIGURA 7-10

Estimulação Encefálica Profunda (EEP) e Procedimentos de

Produção de Lesões

Com poucas exceções, os procedimentos de produção de lesões como

palidotomias ou talamotomias raramente são realizados hoje. Esses

procedimentos foram substituídos pela EEP utilizando eletrodos encefálicos

tetrapolares implantáveis, especialmente em três alvos principais, quais

sejam o globo pálido medial (GPi), o núcleo subtalâmico (NST) e no núcleo

ventral intermédio do tálamo (núcleo VIM). Embora o NST seja o alvo

preferencial da EEP para o tratamento cirúrgico da doença de Parkinson,

não há evidências conclusivas de que a EEP-NST seja superior à EEP-GPi.

A EEP não melhora os sintomas que são resistentes à levodopa e, por

conseguinte, a documentação cuidadosa de uma resposta adequada à

levodopa é importante em candidatos à cirurgia. Um benefício sintomático

positivo à exposição à levodopa prediz um resultado mais favorável da

cirurgia que na ausência desse benefício. Não há um limite de idade claro

para o procedimento. Octogenários submetidos ao procedimento evoluíram

bem. De modo geral a cirurgia é reservada para aqueles com um

diagnóstico clínico confirmado de doença de Parkinson idiopática que

passaram a apresentar flutuações motoras e discinesias induzidas por

fármacos apesar de uma terapia clínica ótima. Os pacientes não devem ter

contraindicações clínicas gerais à cirurgia e não devem apresentar demência

nem comorbidades psiquiátricas. Em pacientes apresentando sintomas

atípicos ou uma síndrome Parkinson-plus, uma resposta insuficiente à

levodopa, demência ou um acometimento psiquiátrico acentuado, a EEP se

associa a um risco aumentado de um resultado desfavorável e é geralmente

contraindicada. Todos os sintomas parkinsonianos melhoram com a

cirurgia, especialmente o tremor e os movimentos involuntários anormais

relacionados com a medicação do lado contralateral ao procedimento. A

rigidez e a bradicinesia respondem bem, porém em um grau menor. A

instabilidade postural e os distúrbios da marcha tendem menos a responder.

Não ficou claro como a EEP funciona. O que ficou evidente é que a EEP

constitui um meio não destrutivo e reversível para se alterar a função

neuronal. A EEP continua a evoluir como um tratamento importante e

estabelecido para doenças neurológicas, com novas indicações sendo

continuamente adicionadas. Uma abordagem multidisciplinar ao tratamento proporciona as melhores chances de um bom resultado final naqueles que

são candidatos à cirurgia.