Síndrome de Rett

FIGURA 1-29

 

Síndrome de Rett

A síndrome de Rett (RTT; Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] –

Herança Mendeliana no Homem: fenótipo #312750; gene/lócus #300005) é um transtorno neurodesenvolvimentar notado pela primeira vez por volta de

1960 pelo pediatra do desenvolvimento austríaco Austrian Andreas Rett e o

neurologista infantil sueco, Bengt Hagberg. RTT é a principal causa

genética de deficiência intelectual grave em mulheres. Sua incidência é de

aproximadamente 1:10.000 nascimentos femininos.

Após uma gravidez e parto normais, o desenvolvimento inicial é

aparentemente normal até os 6 meses de idade; todavia, retrospectivamente,

ocorrem padrões sutis de desvio, incluindo a desaceleração do crescimento

adquirido da cabeça. O progresso do desenvolvimento paralisa-se entre 6 e

18 meses, seguido de franca regressão das habilidades motoras finas e

função da comunicação, incluindo a perda da linguagem adquirida com

precárias interações visuais e auditivas, sugerindo autismo.

Concomitantemente, movimentos estereotipados com a mão aparecem

durante a vigília: torcer a mão, levar a mão à boca, bater a mão ou dar

pancadinhas ou fazer movimentos incomuns com os dedos. Cada menina

desenvolve seu próprio repertório, geralmente evoluindo com o tempo.

Ocorrem sutis estereotipias nos pés e circum-oralmente. Embora a marcha

seja adquirida em cerca de 80%, aproximadamente 20% das crianças com

síndrome de Rett requerem assistência. Esta se perde subsequentemente em

cerca de 25% a 35% dos casos, tornando-se consideravelmente dispráxica

nos restantes, com padrões em base ampla e semi-intencionais, nas pontas

dos pés ou em retropulsão. Em geral, cerca de 70% das crianças são capazes

de andar, e 20% necessitam de assistência.

Após o período inicial de comportamentos semelhantes ao autista, surge

uma fase cada vez mais interativa dos 3 aos 5 anos de idade. Nesse período,

a criança se torna mais responsiva aos estímulos externos, com olhar

intenso e habilidades de comunicação receptivas e acentuadamente

melhores. Mas a linguagem expressiva continua pobre. Sua incapacidade de

falar ou se envolver em funções motoras finas dificulta a avaliação

intelectual. A melhora da comunicação é possível por meio de pranchas de

pintura e tecnologias computadorizadas. Embora a função cognitiva

permaneça estável, ocorre alentecimento gradual das habilidades motoras

na vida adulta, com crescente rigidez e postura distônica dos tornozelos e

pés.

Há problemas médicos comuns associados. A respiração periódica

consiste em prender a respiração, hiperventilação ou uma combinação destas. Isto é proeminente nas idades de 5 a 15 anos, exacerbando-se por

circunstâncias não familiares ou estressantes, incluindo grandes multidões

ou novas vizinhanças. A disfunção gastrointestinal inclui distúrbio de

mastigação e deglutição, refluxo gastroesofágico, esvaziamento estomacal

retardado, constipação, disfunção da vesícula biliar e dificuldade de

crescimento, tudo isso relacionado com os fundamentos neurológicos da

síndrome de Rett. A epilepsia e a escoliose são cada vez mais comuns

durante toda a infância e adolescência, ocorrendo basicamente em 80% dos

casos.

As crises convulsivas são infrequentes antes dos 2 anos, podendo ser

generalizadas ou parciais, e geralmente são fáceis de tratar. Muitas meninas

têm comportamentos não habituais (“palavras vagas”) difíceis de distinguir

da epilepsia, e necessitando, portanto, de um monitoramento

videoeletroencefalográfico. A escoliose se torna evidente aos 4 anos de

idade, com maior gravidade em crianças hipotônicas incapazes de manter

uma postura ereta independente. A cirurgia é necessária em 12% a 14% das

crianças afetadas, geralmente melhorando sua qualidade de vida. Usam-se

órteses com maior frequência; sua eficácia é inadequadamente avaliada. Os

pés e as mãos em geral são pequenos, excepcionalmente frios e

descoloridos.

Ocorre morte súbita, inexplicada, possivelmente relacionada com crises

convulsivas sem testemunhas, insuficiência respiratória ou síndrome do QT

prolongado; a sobrevida média é de +50 anos. Com a crescente apreciação

dos problemas médicos de base, o bem-estar geral aumentou

significativamente.

 

Fisiopatologia

No momento, 95% ou mais dos indivíduos com características compatíveis

com a RTT têm uma mutação no gene MECP2 (que codifica para a proteína

2 ligada a metil-CpG), localizada em Xq28. MECP2, membro de uma

família de proteínas ligadas ao metil, é um regulador epigenético de um

número grande e crescente de genes, incluindo o BDNF (fator neutrófico

derivado do cérebro) e CRH (hormônio liberador de corticotrofina). O

reduzido crescimento dos dendritos e de suas colunas está presente nos

hemisférios cerebrais (uma explicação para a desaceleração do crescimento da cabeça) e tronco encefálico. Toda função neurotransmissora está

prejudicada, com desequilíbrio entre a expressão excitatória

(principalmente glutamatérgica) e a inibitória (principalmente

GABAérgica). Os modelos de camundongo knockout condicionais indicam

o impacto funcional diverso em centros neurais específicos. Por exemplo, o

knockout da função GABAérgica no prosencéfalo, poupando o tronco

encefálico, resulta na ausência de anormalidades respiratórias periódicas.

Em geral, a RTT é uma condição esporádica e a recorrência na família é

inferior a 0,1%. Em 75% ou mais, novas mutações derivam das linhas

germinativas paternas. Em um pequeno número de casos familiares, a mãe é

portadora do gene, mas é normal ou mostra leve comprometimento

cognitivo ou uma deficiência de aprendizagem devido a um ângulo

favorável de inativação do cromossomo X. O diagnóstico diferencial inclui

autismo, síndrome de Angelman e lipofuscinoses ceroides neuronais.

Homens com mutações no MECP2 têm um distúrbio progressivo, e o

gene anormal é expresso em todas as células. A duplicação de MECP2

produz outro distúrbio distintivo, que se modifica com o envolvimento de

outros genes. Estes são bastante anormais, enquanto suas mães, 70% (ou

mais) das quais sendo portadoras da mesma duplicação, parecem normais

ainda que tenham comportamentos obsessivos-compulsivos significativos.

No momento, substancial pesquisa está sendo conduzida em

camundongos modelos de mutantes RTT/MECP2, e uma série de estudos

clínicos está em andamento ou em estágios de planejamento. Apesar disso,

o tratamento específico, destinado a proporcionar a cura, permanece

enganoso.

 

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