Esclerose Múltipla: Tratamento

FIGURA 10-14

 

Esclerose Múltipla: Tratamento Prognóstico

Vários fármacos diminuem a frequência de recidivas, reduzem a

gravidade das recidivas, reduzem as lesões positivas ao gadolínio (GD) e

diminuem a carga de doença acumulada na EMRR. Mesmo assim ainda

ocorrem recidivas de EM. As recidivas são frequentemente tratadas por

glicocorticoides intravenosos (IV), especialmente 1 g de metilprednisolona

IV diariamente por 3 a 5 dias. O tratamento esteroide acelera

frequentemente a recuperação de uma recidiva da EM, porém não a

magnitude do déficit persistente, e os esteroides também não afetam

favoravelmente a incapacidade acumulada. O advento de terapias

imunomoduladoras mudou esse cenário.

 

Interferon-β

Três formulações de interferon-β (IFN-β) foram aprovadas para a EM com

recidivas e remissões (EMRR). São elas o IFN-β-1b (Betaseron),

administrado subcutaneamente em dias alternados; o IFN-β-1a (Rebif),

administrado subcutaneamente três vezes por semana; e o IFN-β-1a

(Avonex), administrado por via intramuscular uma vez por semana. Quanto

mais cedo o tratamento for iniciado, melhor vai ser o resultado.

O IFN-β é uma molécula hidrofóbica de curto alcance; uma quantidade

pequena atravessa para o SNC. O interferon-β reduz a expressão de

moléculas MHC classe II e de moléculas coestimuladoras ativadoras do

sistema imune em células dendríticas (CD) e em monócitos/macrófagos.

Essas ações inibem o processamento e a apresentação de antígenos a células

T CD4+. O IFN-β aumenta a produção do antígeno linfocitário 4 por células

T citotóxicas (CTLA-4) indutoras de tolerância e do transcrito

imunoglobuliniforme 3 (ILT3) e restaura a função deficiente das células TS

CD8+CD28−. Essas ações inibem ainda mais a ativação e a proliferação das

células T nos linfonodos (LN). Além disso, o IFN-β aumenta a produção de

moléculas de aderência celular vascular 1 (VCAM-1) solúveis. A molécula

de aderência antígeno muito tardio 4 (VLA-4) expressa por células T CD4+ E

é capturada pela VCAM-1 solúvel, de modo que a ligação de VLA-4 à

VCAM-1 expressa na superfície das células endoteliais é reduzida e a aderência das células T CD4+ ao endotélio venular encefálico e a E

translocação celular subsequente através da barreira hematoencefálica

(BHE) (etapa 2) diminuem. O IFN-β inibe a atividade das

metaloproteinases da matriz e, portanto, a migração de leucócitos através da

glia limitante para o parênquima do SNC (etapa 5). O IFN-β facilita a

apoptose das células T autorreativas (etapa 8), sub-regula a produção de

citocinas pró-inflamatórias por células T ativadas e suprarregula a produção

de citocinas anti-inflamatórias por células T e células mononucleares. O

IFN-β aumenta modestamente a produção do fator neurotrófico derivado do

encéfalo (BDNF) por células do sistema imune, apontando para um papel

supostamente neuroprotetor (etapa 9 da recidiva de EM e ver adiante).

Um terço dos pacientes recebendo IFN-β em doses altas

subcutaneamente vem a apresentar anticorpos neutralizantes ao fármaco. A

positividade a anticorpos é transitória em muitos pacientes, mas persiste em

outros e persiste em um grau maior naqueles com títulos elevados de

anticorpos. Em dois estudos recentes os títulos elevados de anticorpos

foram associados a uma atividade aumentada à aquisição de imagens por

ressonância magnética (RM) (i.e., com um impacto prejudicial sobre os

resultados da RM), enquanto, de maneira aparentemente paradoxal, não

foram detectados por nenhuma análise estatística efeitos prejudiciais

discerníveis sobre qualquer evolução clínica final.

 

Acetato de glatiramer

O acetato de glatiramer (Copaxone) foi aprovado para o tratamento da

EMRR. Não foi esclarecido de forma perfeita como ele age. O GA, um

polímero randômico de ácido glutâmico, lisina, alanina e tirosina, é

altamente básico e não cruza a BHE. O GA modula a função das células

apresentadoras de antígenos (CAAs), de tal modo que as células T passam

da dominância Th1 das recidivas de EM para a dominância Th2. Talvez seja

por isso que a frequência dos ataques diminui.

O GA reduz a expressão de mediadores inflamatórios derivados das

CAAs. A interleucina (IL)-12p70 derivada das CAAs estimula a produção

de IFN-γ pró-inflamatório pelas células Th1. O GA reduz os níveis de IL-

12p70 e reduz a secreção de FNT-α pró-inflamatório, enquanto aumenta concomitantemente a produção da IL-10 e do fator de transformação do

crescimento β (FTC-β), de ação anti-inflamatória. Além disso, a IL-10 e o

FTC-β derivados das CAAs intensificam a produção pelas células Th2 das

citocinas anti-inflamatórias IL-4 e IL-10. A liberação das citocinas que

participam da diferenciação das células Th17 também é reduzida. Embora o

GA se ligue rápida e eficientemente às moléculas MHC classe II expressas

pelas CAAs, seu efeito sobre a mudança de Th1 para Th2 parece

independente dessa ligação.

O GA estimula a proliferação policlonal de células T CD4+. A

proliferação declina com o tempo. Em contraste, as respostas proliferativas

de células T CD8+ dos pacientes, inicialmente deficientes, se elevam ao

longo do tempo ao uso do fármaco e a função das células T CD8+CD28−,

também deficientes inicialmente, é corrigida até os níveis observados nos

controles. A população de células T CD8+CD28− apresenta restrição clonal,

indicando uma especificidade antigênica. A resposta se restringe aos

antígenos apresentados por HLA-E, uma molécula HLA classe I com um

repertório antigênico limitado. É de interesse que as células T CD8+ no

parênquima encefálico na EM evidenciam igualmente uma restrição clonal.

Os pacientes fazendo uso de GA vêm a apresentar invariavelmente

anticorpos anti-GA. Esses anticorpos não parecem interferir na eficácia.

Há interesse em um papel neuroprotetor para o GA. As neurotrofinas são

fatores de crescimento polipeptídicos essenciais para o desenvolvimento e a

manutenção do sistema nervoso dos vertebrados. O BNDF, uma

neurotrofina que encoraja a sobrevivência neuronal e axônica e regula a

liberação de neurotransmissores, é produzido no SNC predominantemente

por neurônios, mas também é sintetizado por células T estimuladas e por

monócitos/macrófagos. O BDNF é visto em células invasoras em placas de

EM e seu receptor é expresso por neurônios e por astrócitos em lesões

encefálicas de EM. O GA aumenta consideravelmente a produção do BDNF

por células do sistema imune e essa ação pode alterar favoravelmente a

etapa 9 das recidivas de EM.

 

Natalizumabe

O natalizumabe (Tysabri) é um anticorpo monoclonal (MAb) humanizado

(> 90% de componentes humanos), dirigido à subunidade α4 do VLA-4, uma molécula de aderência expressa por células T, por células B e por

macrófagos ativados. Natalizumabe bloqueia a aderência entre as células

imunes expressando VLA-4 e a VCAM-1 expressa por células endoteliais

em locais de inflamação. O bloqueio da aderência impede o extravasamento

de células imunes através das vênulas do parênquima do SNC (etapa 2 da

recidiva da EM). Os eventos mediados pelo VLA-4 ajudam a suprarregular

a expressão de MMP induzida pelos monócitos, de modo que natalizumabe

pode impedir também a etapa 5 de uma recidiva de EM.

Natalizumabe foi aprovado para o tratamento da EMRR. Em comparação

ao placebo, natalizumabe reduziu em 68% a frequência de recidivas da EM.

Sua capacidade de reduzir acentuadamente a migração de linfócitos para o

SNC é contrabalançada por uma redução na vigilância do SNC e por um

risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma

infecção oportunista grave causada pelo vírus JC, que pode ser fatal.

Natalizumabe é geralmente reservado para os pacientes nos quais as

terapias de primeira linha falham. O fármaco é administrado por via

intravenosa uma vez por mês. Há uma perda de eficácia nos 10% dos

pacientes que vêm a apresentar anticorpos a natalizumabe. Natalizumabe

tem meia-vida de 11 dias. Em casos de suspeita de LMP, a eliminação

acelerada de natalizumabe por plasmaférese foi proposta como um meio de

se acelerar a restauração da função imune. Como 50% dos pacientes

portadores de EM testam negativamente para anticorpos antivírus JC à

avaliação, eles podem ter um risco reduzido de LMP, mas há efetivamente

conversões à positividade durante o tratamento.

 

Fingolimode

Fingolimode (Gilenya) foi o primeiro fármaco oral aprovado para o

tratamento da EM; ele reduz em 53% as recidivas da EM. Fingolimode é

um modulador do receptor para esfingosina-1-fosfato (S1P), que regula o

tráfego de linfócitos e exerce ações pleiotrópicas sobre os OGCs, sobre

outras células neurais e sobre o endotélio. Fingolimode é fosforilado in

vivo. O fingolimode-fosfato, o radical ativo, se liga aos receptores para SIP.

Quando uma célula T CCR7+ CD4+ recirculante em um LN encontra uma CM

CAA portando seu antígeno cognato, a célula T para de se mover. A paralisação requer a internalização do SIP-1. As células T paralisadas

apresentam expansão clonal, após o que a expressão do receptor para S1P-1

é restaurada e o movimento é retomado. A saída do LN requer uma

sinalização entre o receptor para S1P-1 recém-restaurado e seu ligando

endógeno S1P. O fingolimode-fosfato faz com que os receptores para S1P-1

sejam internalizados e degradados. Em consequência disso as células T

ficam presas nos LNs. As células preferencialmente sequestradas são as

células Th1 e Th17. As células T CD8+ são em grande parte poupadas,

porque a reserva de células T CD8+ circulantes consiste principalmente de

células que não entram em LN. As células T CD4+ também permanecem EM

na periferia. O fingolimode-fosfato não interfere na função das células T.

Portanto, a defesa das células T CD4+ em relação aos organismos já EM

encontrados anteriormente permanece praticamente intacta. Entretanto, o

número de células T CD4+ e de células T CD4+ diminui e, como as N CM

células T iniciam a etapa 1 de uma recidiva da EM, o fato de elas ficarem CM

presas em LN diminui a probabilidade de recidiva da EM. A contagem de

linfócitos circulantes volta ao normal em 4 a 8 semanas da suspensão do

fármaco.

Fingolimode cruza a BHE. Há na EM um distúrbio do metabolismo dos

esfingolipídeos em uma substância branca de aparência normal. O conteúdo

de fosfolipídeos aumenta e o conteúdo de esfingolipídeos diminui. Essas

alterações devem aumentar as forças de repulsão entre bicamadas lipídicas

justapostas e afrouxar a estrutura da mielina. O acúmulo de fingolimode na

substância branca do SNC pode vir a corrigir essa anormalidade com o

tempo. Fingolimode diminui a decomposição da mielina do SNC

desencadeada por toxinas, diminui as lesões dos OGCs induzidas por

toxinas e poupa os axônios. Fingolimode também aumenta a integridade

endotelial, possivelmente reduzindo o extravasamento vascular no SNC.

Fingolimode tem riscos. As infecções incluíram infecções fatais por vírus

herpes. Um edema macular tem ocorrido nos primeiros meses do

tratamento. Uma bradicardia, possivelmente grave, pode ocorrer à primeira

dose.

 

Teriflunonide Teriflunonide (Aubagio), o segundo fármaco oral aprovado para o

tratamento da EM, reduziu em 31% a frequência de recidivas a doses de 7

ou 14 mg ao dia. As lesões positivas ao GD foram reduzidas em 57% (7

mg) e em 80% (14 mg). A progressão da incapacidade foi reduzida

significativamente ao uso da dose mais alta.

Teriflunonide bloqueia a diidro-orotato desidrogenase (DHODH) a

enzima limitadora da velocidade de reação na nova síntese de pirimidinas,

necessária para a expansão clonal rápida de blastos de células T e de células

B. As pirimidinas podem ser recuperadas a partir dos alimentos e por

reciclagem. Essa via independente da DHODH é suficiente para as

necessidades do dia a dia. O fármaco, é, portanto, altamente específico

quanto a células do sistema imune que estejam se dividindo rapidamente.

Seu efeito antiproliferativo é revertido pela uridina exógena.

Algumas das ações da teriflunonide não são revertidas pela uridina. Estão

incluídas aí a expressão alterada de citocinas e de moléculas de superfície

pró-inflamatórias, a migração deficiente de células T e as interações

reduzidas de células T com CAA ou com células B. Um desvio de células

Th1 para Th2 ocorre em associação à expressão aumentada da IL-10 anti-

inflamatória.

Os efeitos colaterais, vistos em uma proporção minoritária dos pacientes,

incluem mal-estar gastrointestinal, cabelos ligeiramente mais esparsos, com

reversão espontânea, elevações assintomáticas das enzimas hepáticas e uma

pequena elevação da pressão arterial. A suspensão do fármaco por essas

razões é rara. O perfil geral de segurança é favorável. Uma prodroga, cujo

radical ativo é teriflunonide, tem sido usada no tratamento da artrite

reumatoide desde 1998.

Teriflunonide tem meia-vida longa, mas, por ser reciclada pelo trato

digestivo, pode ser eliminada rapidamente com o uso de poliestiramina oral

diariamente por 11 dias. O fármaco está contraindicado na gravidez, caso

em que a depuração deve ser imediata.

 

Mitoxantrone (novantrone)

Mitoxantrone, uma antracenodiona sintética, se intercala ao ácido

desoxirribonucleico (DNA), causando rupturas de ligações cruzadas e de

hélices que interferem no reparo do DNA. Utilizado predominantemente como fármaco antineoplásico, mitoxantrone foi aprovado para o tratamento

da EM progressiva secundária (EMPS), da EM progressiva recidivante e da

EMRR de agravamento rápido. Mitoxantrone inibe a migração de

monócitos e de linfócitos, diminui a secreção de citocinas pró-inflamatórias,

inibe a função das células B e das células CDs e estimula a função das

células T . Mitoxantrone é geralmente administrado por um breve período a S

pacientes portadores da EMRR com uma doença avassaladora, antes da

introdução de um fármaco anti-EM de primeira linha.

As complicações incluem mielossupressão, toxicidade cardíaca (por

vezes fatal), leucemia mielógena aguda (frequentemente fatal) e

infertilidade. A EM é reativada ao ser suspenso o fármaco.

 

Dimetil fumarato (BG-12)

Essa fármaco reduziu em 53% a frequência de recidivas da EM, em 38% a

incapacidade, em 90% as novas lesões positivas para GD e em 85% as

lesões T2 ponderadas novas/em expansão. Os eventos adversos incluem

rubor facial precoce e mal-estar gastrointestinal. O modo de ação do BG-12

não foi integralmente esclarecido; o fármaco pode ativar a via de

transcrição do fator semelhante ao nuclear (de origem eritroide) 2 (Nrf2),

que tem efeitos antioxidantes, pode ter efeitos inibitórios do NF-κB,

reduzindo os níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, FNT-α e IL-6 e

pode desviar a diferenciação das CDs por uma via promotora de tolerância.

 

Fármacos anticélulas B

Rituximabe (Ritoxan) é um anticorpo monoclonal (MAb) anti-CD20

quimérico (dois terços humano e um terço murino) aprovado para o

tratamento de linfomas de células B e da artrite reumatoide (AR).

Ocrelizumabe é um MAb anti-CD20 humanizado (> 90% de componentes

humanos) que supostamente tende menos que rituximabe a provocar a

produção de anticorpos bloqueadores da eficácia. Em ensaios piloto da

EMRR ambos os fármacos reduziram a frequência de recidivas e o número

de novas lesões positivas para GD. Nenhum deles foi aprovado ainda para o

tratamento da EM, mas os dados disponíveis indicam um papel claro para

as células B na patogênese da EM.

CD20 é expresso por células B maduras inativas e por células B de

memória, porém não pelos plasmócitos que produzem a maior parte do

anticorpo. Embora as células positivas para CD20 sejam totalmente

depletadas em alguns dias da administração do fármaco e permaneçam

assim por 6 meses, os níveis totais de imunoglobulinas se reduzem pouco e

muitos anticorpos protetores permanecem inalterados. As células B não

produzem simplesmente anticorpos relevantes para a doença na EM. Parece

provável, isso sim, um papel na apresentação de antígenos às células T, em

que as células B são muito eficientes. Já foram relatados vários casos de

LMP em pacientes de lúpus eritematoso sistêmico (LES) que fizeram uso

de rituximabe e de infecções oportunistas (algumas delas fatais) em

pacientes de artrite reumatoide que receberam ocrelizumabe. Até o

momento essas infecções não foram relatadas na EM.

FIGURA 10-15