Neuroimunologia: Síndromes Paraneoplásicas e Outras Síndromes Autoimunes

Neuroimunologia: Síndromes

 

Paraneoplásicas e Outras Síndromes

 

Autoimunes

 

Córtex encefálico e sistema límbico

A encefalite por NMDAR (receptores para N-metil-d-aspartato) se

caracteriza por manifestações clínicas iniciais psiquiátricas ou

neuropsiquiátricas fora do comum, com frequência associadas a convulsões,

evoluindo em algumas semanas para o rebaixamento da consciência,

ocorrendo em associação a anticorpos à subunidade NR1 do receptor para

NMDA. Os pacientes são com frequência do sexo feminino,

predominantemente adultos jovens e crianças. Períodos de acinesia

catatoniforme se alternam a agitação, respostas paradoxais a estímulos,

ecolalia, discinesias (especialmente orofaciais) e instabilidade autonômica.

É comum a hipoventilação central, tornando necessário um suporte

ventilatório prolongado. Em quase 60% dos casos há um teratoma,

especialmente ovariano, incluindo a reatividade do tecido nervoso ao soro

do paciente e anticorpos NMDA. O diagnóstico e a imunoterapia podem

ocasionar melhoras drásticas.

A encefalite límbica se caracteriza por alterações cognitivas, convulsões

e anormalidades de comportamento e pode ocorrer como uma condição

autoimune primária ou paraneoplásica. A neoplasia mais comumente

associada é o câncer de pequenas células do pulmão (CPCP). Múltiplos

autoanticorpos marcadores se associam a essa síndrome; o perfil específico

de autoanticorpos séricos pode predizer o risco de um câncer específico.

Outros níveis do neuroeixo são frequentemente envolvidos em associação a

alguns autoanticorpos marcadores paraneoplásicos, como, por exemplo,

Ma2, autoanticorpo antionuclear neuronal tipo 1 (ANNA-1), anticorpo

antinuclear neuronal glial 1 (AGNA-1), o que não ocorre na mesma escala

com outros anticorpos (canais de cálcio sensíveis à voltagem [VGKC],

LG11). O envolvimento autoimune paraneoplásico isolado do córtex

encefálico é raro; os autoanticorpos marcadores atuais são encontrados em

uma frequência baixa. Já foram relatados casos de encefalite cortical em

associação a anticorpos ao receptor para acetilcolina (AClR), e/ou ao VGKC, à proteína mediadora da resposta à colapsina 5 (CRMP-5) ou à

ácido glutâmico descarboxilase (GAD-65) e timoma.

 

Diencéfalo

Uma disfunção hipotalâmica com sonolência excessiva e algumas

características da cataplexia ocorrem em pacientes apresentando

autoanticorpos Ma2. Os níveis de hipocretina no líquido cefalorraquiano

(LCR) se mostram baixos ou não detectáveis. Características de

envolvimento diencefálico também são bastante proeminentes na encefalite

por NMDA.

 

Núcleos da base e sistema extrapiramidal

A coreia paraneoplásica ocorre com grande frequência no CPCP em

associação a um anticorpo a CRMP-5. Transtornos de movimento variáveis

ocorrem em associação a anticorpos a NMDA. A discinesia orofacial pode

ocorrer no câncer de pulmão e em associação a anticorpos ANNA-2. O mais

frequente dos raros transtornos de movimento paraneoplásicos é a

mioclonia, incluindo a opsoclonia. Ela ocorre em várias neoplasias

diferentes, incluindo o neuroblastoma da infância; o transtorno carece de

marcadores sorológicos sindrômicos específicos. A localização anatômica é

difícil; ela se origina potencialmente do tronco encefálico ou da medula

espinal, tal como na rigidez, que se manifesta por distonia e por fenômenos

de “pessoa rígida.”

 

Cerebelo

A ataxia cerebelar subaguda é a manifestação mais comum em pacientes

soropositivos para autoanticorpos ao citoplasma de células de Purkinje tipo

1 (PCA-1) ou PCA-Tr. Isso pode ocorrer com outros anticorpos marcadores,

incluindo o anticorpo a canais de cálcio sensíveis à voltagem do tipo P/Q e

o anticorpo AGNA-1. No caso dos anticorpos PCA-Tr, o diagnóstico de um

linfoma de Hodgkin precede frequentemente a síndrome cerebelar. Em

outros casos o perfil de anticorpos dirige a pesquisa do câncer. O anticorpo

PCA-1 é fortemente sugestivo de uma origem ginecológica, especialmente um câncer ovariano oculto; o anticorpo AGNA-1 prediz fortemente o

CPCP.

FIGURA 10-22

 

Tronco encefálico Um tremor de início subagudo, rigidez, opsoclonias, mioclonias,

oftalmoplegia, náuseas, vômitos, vertigens, nistagmo, ataxia ou paralisia

bulbar podem indicar uma inflamação do tronco encefálico. A encefalite do

tronco encefálico é frequente em associação a anticorpos ANNA-2 ou Ma2,

porém em menor grau na presença de outros autoanticorpos paraneoplásicos

e cânceres associados.

 

Nervos cranianos

Um quadro de neurite óptica associada a perda de visão, retinite e

inflamação do vítreo é sindrômico em relação à IgG a CRMP-5 e ao CPCP.

Embora a retinopatia autoimune não apresente infiltrados inflamatórios, a

perda visual pode ser grave. Ela pode ser paraneoplásica, associada

predominantemente ao CPCP ou ao melanoma, ou idiopática. Já foram

identificados anticorpos a recoverina e a outras proteínas da retina; todavia,

a fisiopatologia da perda visual não foi suficientemente esclarecida.

Múltiplas neuropatias cranianas, incluindo perda auditiva, ocorrem em

um contexto paraneoplásico. A associação mais frequente é com a IgG a

CRMP-5 e o CPCP. É difícil diferenciar-se uma patologia de nervos

cranianos de uma patologia do tronco encefálico.

 

Medula espinal

Uma mielopatia de início subagudo se associa a vários cânceres e

autoanticorpos de cânceres específicos diferentes. Clinicamente ela é

tipicamente simétrica, com alterações longitudinalmente extensas dos tratos

longos ou específicas da substância cinzenta à aquisição de imagens por

ressonância magnética (RM). O envolvimento motor pode ser grave,

especialmente no caso da variante necrosante apresentando um nível

espinal.

A síndrome do “homem rígido” (SHR), síndrome de Moersch-Woltman,

evidencia tipicamente um enrijecimento ou endurecimento muscular

doloroso grave progressivo, afetando de maneira proeminente a

musculatura paraespinal e/ou os músculos das pernas, por vezes

unilateralmente. Níveis séricos elevados de anticorpos a GAD-65

(geralmente >> > > 20 nmol/L) auxiliam no diagnóstico da SHR não paraneoplásica. Ironicamente, a SHR raramente ocorre em associação ao

timoma, em contraste com a miastenia gravis. Títulos mais baixos de GAD-

65 podem ser vistos na tireoidite de Hashimoto, na anemia perniciosa e no

diabetes tipo 1.

O anticorpo antianfifisina é um marcador da síndrome da pessoa rígida

(SPR) paraneoplásica associada ao câncer de mama ou de pulmão.

Síndromes da pessoa rígida não paraneoplásicas atípicas, especialmente a

encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonias (EPRM), ocorrem em

associação a anticorpos a receptores para glicina (GliR). É difícil distinguir-

se as variantes de SPR de outras síndromes de hiperexcitabilidade

neuromuscular, rigidez ou distonia. Os testes eletrofisiológicos podem ser

úteis. O envolvimento concomitante de múltiplos níveis do neuroeixo e

perfis de autoanticorpos específicos, ou seja, a anfifisina, ajudam a

identificar os pacientes com SHR paraneoplásica.

 

Síndromes do neurônio motor ou de nervos

 

motores

Essas síndromes são raras em contextos paraneoplásicos. O envolvimento

concomitante de regiões não motoras do neuroeixo e perfis de

autoanticorpos específicos distinguem essas neuronopatias motoras da

esclerose lateral amiotrófica (ELA). Todavia, a ELA ocorre ocasionalmente

coincidindo com neoplasias; não é possível se discernir qualquer relação

fisiopatológica entre as duas condições. A evolução clínica é

inexoravelmente progressiva, independentemente do prognóstico da

neoplasia.

Em contraste, as síndromes paraneoplásicas de nervos motores podem ter

sua evolução retardada ou remitir ao tratamento da neoplasia subjacente. É

importante distinguir-se as síndromes neuropáticas inflamatórias

desmielinizantes, como, por exemplo, a neuropatia motora multifocal com

bloqueio da condução, porque elas respondem à imunoterapia,

especialmente a imunoglobulina intravenosa (IGIV).

Mononeuropatias, plexopatias, polirradiculopatias e neuropatias de

pequenas fibras ocorrem isoladamente ou com manifestações clínicas

iniciais multifocais em associação ao câncer. A autoimunidade paraneoplásica raramente explica essas síndromes; é importante que o

clínico procure condições, tais como doenças metastáticas, efeitos da

radioterapia, deformidades anatômicas e transtornos metabólicos tóxicos

relacionados com medicações, que respondem mais tipicamente aos

tratamentos.

 

Neuropatias sensitivas

Uma neuronopatia sensitiva subaguda afetando os gânglios da raiz dorsal e

os gânglios autonômicos é um protótipo de manifestação neurológica do

CPCP com autoimunidade por ANNA-1. Ela se distingue clinicamente por

afetar a face, o tronco e os membros, em contraste com a neuropatia

periférica (NP) sensitiva clássica, predominantemente distal. Déficits

sensitivos proprioceptivos de grandes fibras associados predispõem à ataxia

sensitiva. A eletromiografia (EMG) demonstra que os potenciais de ação

em nervos sensitivos periféricos (PANS) estão ausentes.

A neuropatia sensitiva, distinta de neuronopatia, é um acompanhamento

paraneoplásico doloroso e comum. O envolvimento motor concomitante

varia. Ocorrem múltiplos autoanticorpos, relacionados basicamente com o

câncer. Muitos cânceres são tratados por quimioterapia neurotóxica

periférica. Além disso, os pacientes com neuropatia evidenciam com

frequência insuficiência de múltiplos órgãos, tornando problemático

determinar-se a etiologia. A EMG demonstra PANS de amplitude baixa.

O mieloma e a macroglobulinemia de Waldenström se associam a

imunoglobulinas monoclonais. Essas condições apresentam manifestações

neuropáticas periféricas iniciais variáveis, por vezes graves, com

características desmielinizantes distintas.

 

Sistema nervoso autônomo

A neuropatia ou ganglionopatia autonômica ocorre habitualmente como um

transtorno multifocal associado ao câncer, apresentando por vezes múltiplos

autoanticorpos marcadores. Hipotensão ortostática, anidrose, boca seca,

disfunção erétil, alteração da resposta pupilar à luz, frequência cardíaca fixa

e disfunção gastrointestinal estão variavelmente presentes. Sintomas

atribuídos ao câncer, incluindo caquexia, anorexia, saciedade precoce, dores abdominais e vômitos pós-prandiais, podem estar relacionados com uma

gastroparesia ou a uma constipação intestinal grave.

As disautonomias autoimunes não paraneoplásicas primárias, associadas

a títulos elevados de anticorpos ao AClR neuronal, são com frequência

graves e incapacitantes.

 

Junção neuromuscular

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) é um transtorno da

transmissão neuromuscular colinérgica periférica pré-sináptica que causa

classicamente fraqueza proximal dos membros e por vezes disfunção dos

músculos bulbares e extraoculares. Tipicamente a fraqueza melhora em

segundos da ativação muscular voluntária; os sintomas superam com

frequência os achados do exame físico. As características eletromiográficas

e a soropositividade a autoanticorpos aos canais de cálcio (Ca2+) neuronais

distinguem a SMLE pré-sináptica da miastenia gravis pós-sináptica. O

anticorpo ao canal de Ca2+ do tipo P/Q é especificamente patogênico,

mediando uma perda de canais da superfície pré-sináptica que distingue a

SMLE de muitos transtornos paraneoplásicos em que anticorpos neuronais,

nucleares gliais ou citoplasmáticos são marcadores sorológicos, porém não

são claramente patogênicos.

O CPCP ocorre em 60% dos pacientes portadores da SMLE. A SMLE

afeta clinicamente de 1% a 2% dos pacientes portadores de CPCP, ainda

que seja mais alta a frequência do anticorpo a canais de Ca2+ do tipo P/Q.

Outros anticorpos, especialmente anticorpos a canais de cálcio do tipo N,

coexistem frequentemente. É característica uma disautonomia limitada.

Uma disautonomia profunda, especialmente quando a motilidade

gastrointestinal está alterada, indica habitualmente um mecanismo

paraneoplásico imunologicamente mediado concomitante adicional,

frequentemente associado a anticorpos ANNA-1, a anfifisina ou do tipo IgG

de CRMP-5.

A miastenia gravis (MG) é um transtorno pós-sináptico da transmissão

neuromuscular colinérgica periférica. São características a ptose fatigável, a

diplopia e a fraqueza de músculos bulbares/dos membros. Anticorpos

dirigidos ao domínio do AClR de músculos extraoculares são patogênicos

na MG. Um timoma ocorre em 10% a 15% dos casos. Aqui são por vezes também identificados anticorpos modulando (internalizando) o AClR,

assim como anticorpos dirigidos a músculos estriados, a GAD-65, a VGKC,

a CRMP-5 e ao AClR neuronal. A MG raramente ocorre em associação a

outras neoplasias.

Transtornos de hiperexcitabilidade neuromuscular, incluindo a

neuromiotonia ou síndrome de câimbras-fasciculações, ocorrem

frequentemente como transtornos autoimunes idiopáticos adquiridos e, em

raras ocasiões, paraneoplásicos. São identificados frequentemente

anticorpos a VGKC ou à proteína associada à contactina 2 (CASPR2).

 

Músculos

O câncer coexiste em 15% dos pacientes apresentando dermatomiosite,

mais raramente na polimiosite. Ele pode geralmente ser identificado por

ocasião do diagnóstico da miopatia. Os sinais e sintomas são indistinguíveis

nas formas paraneoplásicas e não paraneoplásicas, embora lesões de

necrose cutânea, início rápido e idade mais avançada constituam indicações

quanto à dermatomiosite paraneoplásica; não foram identificados

autoanticorpos marcadores.

A miopatia necrosante aguda se associa em raras ocasiões a vários

cânceres. É importante reconhecer-se a associação coincidente ao uso de

estatinas. Não há autoanticorpos marcadores nas variedades

paraneoplásicas, mas anticorpos à partícula de reconhecimento de sinais

(PRS) foram relatados nas variantes autoimunes idiopáticas.

 

OceanofPDF.com