Coleção Netter de Ilustrações Médicas, Volume 7: Sistema Nervoso, Cérebro Parte I
Enigma da Esclerose Múltipla Progressiva
FIGURA 10-12
Enigma da Esclerose Múltipla Progressiva
As recidivas cessam na EM progressiva secundária e o ritmo da
desmielinização se lentifica acentuadamente. A positividade ao GD à aquisição de imagens por ressonância magnética (RM) também se torna
rara. As terapias atuais que reduzem o número e a gravidade das recidivas
da EM não retardam a progressão da incapacidade na EM progressiva.
Essas terapias são em sua maior parte dirigidas às células T e ao
componente imune periférico. Seu sucesso mínimo na EM progressiva
sugere um papel menor, na melhor das hipóteses, para as células T atuando
no SNC na doença em estágio avançado. Em vez disso, o que caracteriza a
EM progressiva primária (EMPP) e a EM progressiva secundária (EMPS) é
uma ativação global da micróglia MHC classe II+, com processos mais
grossos e mais curtos do que os observados em células microgliais controle,
uma diminuição global no metabolismo axônico, atribuída em parte à
disfunção mitocondrial induzida nas células microgliais e documentada por
níveis reduzidos de N-acetil-aspartato, secção axônica generalizada, uma
perda progressiva do volume encefálico, uma piora inexorável da marcha,
ligada a uma perda seletiva de axônios de pequenas fibras dos tratos
piramidais, e com frequência um declínio cognitivo substancial.
O exame cuidadoso da substância branca de aparência normal na EM
progressiva revela paranodos alongados com desorganização do perfil,
tumefações axônicas e acúmulos da proteína precursora amiloide. Essas
alterações se correlacionam com a densidade da micróglia ramificada
ativada (sintase positiva para óxido nítrico indutível), porém não à presença
limitada de infiltrados perivasculares de células T ou ao número limitado de
células T infiltrando o parênquima do SNC, muitas das quais são agora
CD8+ e têm função incerta. Lesões da substância cinzenta contendo poucas
células T se tornam progressivamente mais e mais proeminentes, com danos
associados aos axônios corticais, a dendritos e a corpos celulares neuronais.
As lesões da substância cinzenta na EMPS, tal como ocorre com a
disfunção da substância branca, associam-se fortemente a células
microgliais ativadas.
É de interesse que células T ativadas ainda são encontradas nas
meninges. A inflamação meníngea pode ser extensa e sugeriu-se que ela
pode contribuir de algum modo para as placas desmielinizadas corticais
subpiais e para uma evolução clínica acelerada. Como células T e
macrófagos são raros em regiões corticais desmielinizadas e as células
microgliais ativadas são abundantes, foi proposto um sinal de ativação da
micróglia emitido de alguma distância. Não foi esclarecido o que impede as células T CD4+ ativadas de entrar na substância branca e na substância
cinzenta do parênquima do SNC na EMPS. Uma das possibilidades é a
liberação do antígeno leucocitário humano G (HLA-G) pela micróglia
ativada na EMPS. O HLA-G é um antígeno HLA classe I não clássico,
detectado originalmente na interface citotrofoblástica extravilosa
fetomaterna, em que ele provoca tolerância imune e protege o feto de
maneira potente da destruição pelas células T maternas. O HLA-G foi
encontrado subsequentemente em vários locais imunologicamente
privilegiados, incluindo o SNC. Na EMRR os níveis de HLA-G no LCR
são bem mais baixos quando os exames RM são positivos para GD, um
indicador de ativação das células T no SNC, do que quando os exames RM
são negativos para GD e a doença se mostra quiescente. A micróglia em
cortes teciduais de indivíduos portadores de EMPS submetidos à autópsia
demonstra uma expressão acentuadamente suprarregulada de HLA-G.
Parece provável que produtos liberados pela micróglia, incluindo óxido
nítrico e outros radicais livres; glutamato, reconhecidamente tóxico quando
em excesso; e citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral α (FNT-α) e a
linfotoxina (LT), que também são tóxicos quando em excesso, tenham um
papel importante na axonopatia difusa e na destruição neuronal da EM
progressiva. A perda do suporte trófico aos axônios fornecido normalmente
pelos oligodendrócitos também pode contribuir. Alguns pacientes de EM
com doença em estágio avançado apresentam estruturas meníngeas
semelhantes a folículos linfáticos contendo plasmócitos, principalmente nas
profundezas dos sulcos e superpostas a extensos infiltrados meníngeos de
células T e macrófagos. Paradoxalmente, o FNT-α e a LT, liberados em
excesso na EM progressiva, podem promover efetivamente o
desenvolvimento dessas estruturas meníngeas semelhantes a folículos
linfoides, porque o FNT-α e a LT são essenciais para o desenvolvimento de
folículos LN.
Presumivelmente na EM progressiva as células microgliais não recebem
mais aqueles sinais de neurônios e de astrócitos que, na homeostase, os
conservam quiescentes. Entre esses sinais estão norepinefrina, acetilcolina e
dopamina. Esses neurotransmissores contrabalançam os sinais ativadores
proporcionados pelo glutamato e pelo ATP, que atraem células microgliais
para os locais de danos, e da adenosina, que as mantém aí. Como mudar
isso para melhor ainda é um desafio.