Neurogênese e migração celular no neocórtex em desenvolvimento

FIGURA 1-25

 

 

Neurogênese e migração celular no

 

neocórtex em desenvolvimento

A maioria, se não todos os neurônios corticais, é gerada no ventrículo ou

próximo a ele, e migra radialmente até o córtex que se forma no alto das

precursoras neuroepiteliais. As células-tronco neurais corticais, a glia

radial, mantêm corpos celulares na zona ventricular, onde se dividem

simétrica e lentamente. A glia radial também gera rapidamente, dividindo

de maneira assimétrica as progenitoras intermediárias ligeiramente

deslocadas para dentro da zona subventricular, onde elas geram neurônios

pós-mitóticos. A glia radial serve a uma função dual. Seus processos

longos, direcionados para a pia-máter, proporcionam um guia migratório

para os novos neurônios pós-mitóticos através das zonas ventricular e

subventricular para dentro da placa cortical, onde eles se separam e se

diferenciam. Outras restrições refletem o momento em que os neurônios

corticais sofrem a sua divisão celular final. Os neurônios corticais que “nasceram” primeiro (tornaram-se pós-mitóticos primeiro) formam a pré-

placa, o primeiro indicador histológico de diferenciação cortical. A pré-

placa divide-se em zona marginal, que se torna a camada 1 do córtex, e em

subplaca transitória, que guia o desenvolvimento do córtex sobrejacente. A

primeira zona marginal gerada e os neurônios subplaca fornecem sinais que

influenciam a migração e o crescimento axonal inicial. Alguns neurônios da

zona marginal gerados primeiro permanecem na camada 1, como células de

Cajal-Retzius. Os neurônios da subplaca não se saem tão bem. Alguns se

tornam neurônios da substância branca subcortical intersticial; no entanto, a

maioria morre no pós-natal.

Os neurônios do próprio córtex que nasceram primeiro migram através

da pré-placa, dividindo-a em zona marginal e subplaca, constituindo assim a

camada 6 do córtex. Cada grupo neuronal cortical sucessivo, gerado durante

os últimos dois terços da gestação em seres humanos, migra passando além

de seus vizinhos nascidos primeiro até as suas posições finais. Assim, há

um gradiente “de dentro para fora” da neurogênese cortical; neurônios

nascidos primeiro são mais profundos, enquanto os nascidos por último,

com exceção das células de Cajal-Retzius, são superficiais. Essas distinções

são acompanhadas por diferenças em que os neurônios corticais enviam aos

seus axônios diferenciação dendrítica e conectividade.

A migração radial e o gradiente de dentro para fora da neurogênese

produzem neurônios de projeção cortical, cujos axônios se estendem para

outras regiões corticais ou alvos subcorticais, como os núcleos da base,

ponte e tálamo, e usam o neurotransmissor excitatório glutamato.

Surpreendentemente, a outra principal classe de neurônios corticais, os

interneurônios que usam o neurotransmissor inibitório, ácido

aminogamabutírico (GABA), não são gerados dentro do córtex. Em vez

disso, as progenitoras interneuronais são encontradas em dois domínios

prosencefálicos anteriores: as eminências nucleares medial e caudal. Essas

progenitoras produzem neuroblastos GABAérgicos pós-mitóticos dentro da

eminência nuclear de onde migram para dentro do neocórtex. Inicialmente,

essa migração é tangencial, ou seja, paralela ao plano da lâmina cortical.

Quando esses neurônios alcançam a área cortical onde vão se diferenciar,

eles migram radialmente de maneira muito semelhante aos neurônios de

projeção, usando guias gliais radiais.

No bulbo olfatório, os neurônios de projeção (células mitrais) também

são gerados localmente, e interneurônios GABAérgicos migram da

eminência nuclear lateral por uma rota migratória distinta chamada fluxo

migratório rostral. Em alguns mamíferos, o fluxo migratório rostral

permanece em posição e guia os neurônios recém-gerados a partir de uma

zona proliferativa, chamada zona subventricular anterior, ou ZSV, para o

bulbo olfatório, talvez por toda a vida. O cérebro humano, porém, não

possui fluxo migratório rostral após o nascimento, e é improvável que

novos interneurônios olfatórios sejam gerados muito tempo depois na vida

pós-natal. No cerebelo, os interneurônios (glutamatérgicos em vez de

GABAérgicos) são gerados a partir de uma camada proliferativa

imediatamente embaixo da pia-máter, chamada camada celular granular

externa. As células granulares pós-mitóticas então migram de volta para o

cerebelo rudimentar, passam as células de Purkinje (neurônios de projeção

cerebelar, gerados localmente) usando um guia glial, a glia de Bergmann,

para facilitar a migração. Assim, em várias regiões encefálicas neurônios de

projeção e interneurônios são gerados em zonas distintas, seguidas da

migração que aproxima esses neurônios para formar circuitos.

A história complexa torna o neocórtex vulnerável às alterações do

desenvolvimento com potencial impacto sobre a doença. Transtornos

comportamentais, desde autismo e transtorno do déficit de atenção e

hiperatividade (TDAH) até transtorno bipolar e esquizofrenia, podem

refletir, em parte, alterações na neurogênese e migração. O

desenvolvimento cortical demanda uma precisão perfeita para que os

neurônios sejam gerados nos momentos certos e alcancem os locais certos.

Pequenas, mas significativas, perturbações podem eventualmente induzir

alterações sutis, mas significativas, nos circuitos corticais bem como nos

comportamentos sociais, comunicativos e cognitivos, correspondentes a

eles. Essas hipóteses, que unem um espectro de doenças psiquiátricas em

um continuum de doenças do desenvolvimento da conectividade cortical,

ainda precisam ser testadas de maneira completa.

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