Coagulopatias

FIGURA 9-30

 

Coagulopatias Papel das plaquetas na trombose arterial

A hemostase normal depende de um equilíbrio complicado entre os

processos pró-trombóticos e antitrombóticos, com o objetivo de manter o

fluxo sanguíneo normal e a integridade estrutural da vasculatura. Estes

processos são mediados por componentes celulares, proteínas solúveis do

plasma e fatores derivados do endotélio. Qualquer estímulo que perturbe a

natureza normalmente antitrombogênica do sistema vascular, tais como a

ruptura de uma placa aterosclerótica expondo elementos do tecido

subendotelial, inicia uma resposta hemostática. A primeira defesa após uma

lesão vascular, denotada hemostasia primária, consiste em interações nos

vasos sanguíneos e plaquetas que levam à formação do tampão de plaquetas

fisiológico. As plaquetas são produzidas por megacariócitos multinucleados

na medula óssea e liberadas no sangue periférico, onde eles existem por

cerca de 7 a 10 dias. Estes fragmentos celulares permanecem discoides, não

nucleados, normalmente circulam individualmente e em um estado

desativado. A ativação e a agregação de plaquetas são suprimidas por

produtos do endotélio normal, principalmente o óxido nítrico, a

prostaciclina, e a mais recentemente descrita ectoadenosina (di)trifosfatase

AD [TE] Pase (CD39).

A exposição da matriz do subendotélio leva à adesão quase instantânea

de plaquetas para o local da lesão vascular. Duas moléculas no subendotélio

são críticas para este passo: o fator de Von Willebrand (FVW) e o colágeno.

As plaquetas se ligam ao FVW e as fibrilas de colágeno via receptores de

glicoproteína (GP) Ib e Ia/IIa, respectivamente. Esta interação receptor-

ligante inicia o processo de ativação plaquetária; desencadeando uma série

de eventos de sinalização intracelular que resultam em um rearranjo

citoesquelético, mudança de forma e liberação dos grânulos alfa e densos.

Estes grânulos armazenados contêm substâncias, como a adenosina

difosfato (ADP), serotonina, fibrinogênio, trombospondina, que promovem

agregação e recrutamento de plaquetas adicionais ao crescimento do tampão

hemostático. Além disso, o tromboxane A2, formado após a clivagem de

ciclo-oxigenase de ácido araquidônico e liberado durante a ativação

plaquetária, é ao mesmo tempo um potente agonista plaquetário e

vasoconstritor.

O receptor de plaquetas GP IIb/IIIa então submete-se a uma mudança

conformacional dependente do cálcio (Ca++), que permite que ele se ligue ao

FVW adicional e ao fibrinogênio circulante. A GP IIb/IIIa é a glicoproteína

mais abundante na superfície das plaquetas, com aproximadamente 50.000

cópias expressas em plaquetas em repouso e receptores GP IIb/IIIa

adicionais dentro do citosol são mobilizados para a superfície depois da

ativação. O fibrinogênio pode simultaneamente ligar dois receptores GP

IIb/IIIa, ligando assim as plaquetas vizinhas. Isso resulta em agregação

plaquetária, na formação de uma rede de fibrina, e finalmente na

estabilização da massa para um trombo branco. Os glóbulos vermelhos

eventualmente se tornam enredados no agregado de plaqueta-fibrina e

produzem um trombo vermelho mais completamente formado. Plaquetas

agregadas em seguida fornecem uma superfície celular fosfolipídica para a

reunião dos fatores complexos de coagulação, formando uma ligação com

os processos da hemostasia secundária.

As plaquetas são particularmente relevantes na circulação arterial de alta

pressão, onde o dano vascular menor pode rapidamente levar a uma

hemorragia grave. O sistema hemostático deve, por conseguinte,

prontamente controlar a hemorragia. As plaquetas assumem um papel

fundamental nesta resposta, porque elas inicialmente contêm a perda de

sangue e em segundo lugar, fornecem uma superfície ativa para rápida

formação de fibrina e em última análise, de coágulo. Em contraste, na

circulação venosa de baixa pressão, as plaquetas são menos relevantes em

relação à reação crucial no controle de hemostatos, que é a taxa de geração

de trombina.

Estas diferenças patofisiológicas definem os agentes antitrombóticos ou

anticoagulantes utilizados em cada situação. Os agentes antiplaquetários são

o tratamento de escolha para prevenir a doença arterial coronariana ou o

AVE isquêmico arterial, enquanto as intervenções baseadas em

antitrombina, tais como heparina e varfarina, são usadas para profilaxia e

tratamento de trombose venosa encefálica e sistêmica. A aspirina é um

inibidor irreversível da atividade plaquetária da ciclo-oxigenase 1 (COX-1),

bloqueando assim a formação de tromboxano A2 pelo tempo de vida

daquela plaqueta. O clopidrogel inibe a ativação plaquetária e a agregação

através da ligação irreversível de seu metabólito ativo para os receptores de

ADP nas plaquetas, impedindo a ativação do receptor GP IIb/IIIa. O dipiridamol inibe a fosfodiesterase plaquetária, elevando assim os níveis de

adenosina monofosfato cíclica (cAMP) e interferindo na agregação

plaquetária. Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) se ligam

à COX-1 reversível e competitivamente e, portanto, seus efeitos são

dependentes dos níveis de plasma do fármaco, ao contrário da aspirina.

 

FIGURA 9-31

 

Trombofilias herdadas

Pacientes com eventos trombóticos venosos e arteriais inexplicados exigem

investigação para estados de hipercoagulabilidade. Indivíduos com

tendência aumentada à trombose são designados como tendo trombofilia,

tanto adquirida (p. ex., síndrome do anticorpo antifosfolipídico) quanto

hereditária, devido a defeitos genéticos em compostos de proteína

diretamente ou indiretamente envolvidos na hemostasia. Clinicamente, a

trombofilia hereditária é caracterizada por um ou mais dos seguintes elementos: (1) eventos trombóticos ocorrendo antes de 45 a 50 anos de

idade; (2) eventos espontâneos, recorrentes ou com risco de vida; (3)

trombose ocorrendo em locais anormais, incluindo sistema nervoso central;

e (4) história familiar de eventos tromboembólicos.

A hemostasia secundária ou a coagulação sanguínea é iniciada pela

interação do sangue com o subendotélio vascular ou o fator tecidual exposto

nas superfícies celulares após a lesão celular. As vias intrínsecas e

extrínsecas de coagulação convergem através de uma série de passos para

formar um caminho comum, levando finalmente à geração de trombina. A

cascata de coagulação transduz rapidamente pequenos estímulos iniciais em

grandes coágulos de fibrina. Os mecanismos anticoagulantes endógenos

compensam a natureza potencialmente explosiva desta cascata através da

regulação cuidadosa da extensão da geração da coagulação de serina-

protease. Os anticoagulantes naturais permitem a coagulação para continuar

localmente enquanto evitam que se inicie um processo sistêmico. Estados

congênitos e adquiridos de hipercoagulabilidade surgem quando um

desequilíbrio se desenvolve entre atividades plasmáticas pró-trombóticas e

anticoagulantes em favor da trombose. Na maioria das trombofilias

hereditárias, as variações genéticas das proteínas que regulam a hemostasia

levam, em última análise, à geração aumentada ou neutralização

prejudicada da trombina, predispondo a eventos trombóticos. Os estados de

hipercoagulabilidade são mais clinicamente relevantes como causas de

tromboembolismo venoso (TEV) do que a doença arterial trombótica.

 

Deficiência de Antitrombina III, Proteína S e Proteína C

Estes são os três anticoagulantes naturais mais importantes. A antitrombina

III (AT III) inibe a atividade de diversas proteases serinas de vias de

coagulação comuns e intrínsecas, particularmente a trombina. Na presença

de sulfato de heparina, a taxa de inativação é aumentada por

aproximadamente 1.000 vezes. A proteína C e a proteína S formam o

segundo sistema regulatório. Quando ligada à proteína trombomodulina na

membrana endotelial, a trombina ativa a proteína C, que por sua vez, se une

a fatores VIIIa e Va. A proteína S serve como um cofator de aceleração

desta reação. Embora mutações genéticas nestes anticoagulantes naturais

sejam incomuns, quando presentes elas levam à trombose venosa e à arterial no início da idade adulta. Se isso ocorrer em homozigozitia, ocorre

grave trombogênese durante a infância e primeira infância, o que muitas

vezes é incompatível com a vida.

 

Fator V de Leiden (FVL)

Este é o defeito genético mais comum relacionado com a trombose venosa,

presente em 10% a 50% dos indivíduos afetados. Mundialmente, as

frequências variam de 1% a 15%; e é altamente prevalente entre os

caucasianos. Este ponto de mutação no fator de coagulação do gene V torna

o fator mutante V resistente à degradação proteolítica pela proteína C

ativada, uma característica denominada resistência à ativação da proteína C.

Isso leva a um aumento na geração da trombina e um estado pré-coagulante.

A FVL heterozigótica aumenta o risco de TVP de 3 a 8 vezes; a

homozigótica está associada a um risco aumentado de 50 a 100 vezes. O

seu papel na trombose arterial é debatido. Porque ele interage

sinergicamente com o tabagismo, contraceptivos orais e outras trombofilias

hereditárias, há um fator de risco potencial para AVE isquêmico em

pacientes jovens com fatores de risco vasculares adicionais.

 

Mutação Genética da Protombina

A protombina é um zimogênio vitamina K dependente, que em sua forma

ativada (trombina) converte fibrinogênio em fibrina. Uma substituição do

gene G para o A da protombina no 3’ – região não traduzida está associada

a níveis elevados de protombina plasmática e aumento do risco trombótico.

Esta é a segunda trombofilia hereditária mais comum, que leva a um

aumento do risco de TVP de 2 a 5 vezes. A prevalência da heterozigozitia é

de 2% em caucasianos. A relação com a trombose arterial e o AVE

permanece controversa; embora esta mutação esteja associada a um

aumento moderado na doença trombótica arterial, ela assume importância

particular em determinados subgrupos, incluindo jovens mulheres que

tomam contraceptivos orais e crianças.

 

Hiper-homocisteinemia

Homocisteína é um aminoácido sulfurado formado como um composto

intermediário durante o metabolismo da metionina e metabolizado tanto pela remetilação quanto pela transulfuração. As vitaminas B12, B6 e o

folato são cofatores essenciais nestas vias. As elevações de homocisteína

plasmática podem ser causadas por fatores genéticos (mutações genéticas

na metilenetetraidrofolato reductase [MTHFR] e cistationina ß-sintase

[CBS]), nutricionais (deficiências de vitamina B e folato) e fatores

adquiridos (p. ex., insuficiência renal). Efeitos deletérios da hiper-

homocisteinemia incluem disfunção endotelial, ativação de plaquetas e

formação de trombos venosos e arteriais. Fatores nutricionais e homozigose

do polimorfismo de MTHFR levam a formas leves de hiper-

homocisteinemia com modesto aumento do risco trombótico. As mutações

do gene CBS levam a hiper-homocisteinemia grave, manifestada

clinicamente com aterosclerose grave, prematura, eventos tromboembólicos

precoces, retardo mental, deformidades esqueléticas e subluxação do

cristalino.

FIGURA 9-32

 

Síndrome do anticorpo antifosfolipídico A síndrome do anticorpo antifosfolipídico (SAF), também conhecida como

síndrome de Hughes, é uma condição protrombótica autoimune adquirida

caracterizada clinicamente pela presença de trombose vascular e/ou perda

fetal recorrente durante a gravidez, associada a evidência em laboratório de

anticorpos dirigidos contra fosfolipídeos ou proteínas de ligação de

fosfolipídeos. Os subgrupos mais vulgarmente detectados de anticorpos

antifosfolipídicos são anticoagulante de lúpus (AL), anticorpos

anticardiopilina (aCL) e anti-ß-glicoproteína 1 (anti-ß-GP1). O distúrbio 2 2

pode ser primário ou secundário a outra doença autoimune maior, mais

comumente lúpus eritematoso sistêmico. Esta é uma das poucas condições

que podem se manifestar tanto com tromboembolismo venoso quanto com

arterial e podem afetar tanto vasos grandes, quanto pequenos. Cada vez

mais, a doença microtrombótica está sendo reconhecida como uma

manifestação da SAF, em particular na forma de microangiopatia

trombótica renal.

As características principais da SAF incluem manifestações trombóticas,

perda fetal recorrente e trombocitopenia. Anormalidades valvulares

cardíacas, livedo reticular e anemia hemolítica são achados comuns

adicionais. Os pacientes têm tipicamente de 35 a 45 anos de idade quando

desenvolvem seu primeiro evento trombótico. Homens e mulheres são

igualmente afetados. Quase dois terços dos pacientes têm trombos limitados

ao sistema venoso, 20% a 30% são arteriais e em 10% a 15% dos

indivíduos ambas as circulações são afetadas. A maioria dos pacientes se

apresenta com trombose venosa profunda das extremidades inferiores, até a

metade dos quais desenvolve subsequentemente a embolia pulmonar. A

trombose também pode afetar o sistema encefálico venoso profundo e

superficial e normalmente faz isso em uma idade relativamente jovem, com

envolvimento mais extenso.

O AVE isquêmico e os AITs são as apresentações mais comuns da

doença arterial SAF. Isso ocorre em cerca de um quinto dos pacientes

seguido por infarto do miocárdio em cerca de metade desta frequência. A

maioria destes eventos é clinicamente indistinguível em relação aos AVEs

ateroscleróticos ou de pequenos vasos, portanto, exigindo um alto grau de

suspeição. Esta síndrome deve ser suspeitada em pacientes jovens com AVE

isquêmico quando outros leitos vasculares atípicos estão envolvidos, particularmente a artéria subclávia, renal ou da retina ou quando um

paciente experimenta eventos sem etiologia definida. Note-se que nem

todos os episódios arteriais são de origem trombótica. Êmbolos,

especialmente de vegetações da válvula mitral ou da válvula aórtica, podem

conduzir a eventos encefálicos. A embolização paradoxal através do forame

oval patente pode ocorrer. A associação do livedo reticular à trombose

encefálica caracteriza a síndrome de Sneddon. A forma mais grave e,

felizmente, infrequente é catastrófica em que os pacientes desenvolvem

insuficiência de múltiplos órgãos subsequentes à doença trombótica

generalizada. A taxa de mortalidade é superior a 50%.

Os mecanismos pelos quais os anticorpos antifosfolipídicos induzem a

trombose não são totalmente conhecidos. Postula-se que estes anticorpos

interfiram com as vias de anticoagulantes endógenos, liguem e ativem

plaquetas, e levem à ativação da cascata do complemento. A trombose na

SAF pode ocorrer espontaneamente ou no ambiente de fatores

predisponentes incluindo tabagismo, uso de contraceptivos orais, estase

vascular, cirurgia ou trauma. Mulheres estão particularmente em alto risco

para tromboembolismo venoso durante a gravidez e seu período pós-parto.

Algumas pacientes, geralmente aquelas com trombose venosa ou em vez de

trombose arterial, também têm condições recorrentes trombofílicas

genéticas. Não há associação definitiva entre manifestações clínicas

específicas e subgrupos particulares de anticorpos antifosfolipídicos. No

entanto, o risco de recorrência após um primeiro episódio de

tromboembolismo venoso na presença de aCL é particularmente alta

(aproximadamente 30%), o que se correlaciona com a titulação do

anticorpo.

O diagnóstico de SAF é feito através da combinação de recursos clínicos

com evidências laboratoriais com anticorpos antifosfolipídicos circulantes

titulares médios ou altos que são identificados como presentes em duas ou

mais ocasiões, em pelo menos duas semanas de intervalo. Os anticorpos

podem ser tanto do subtipo IgG quanto IgM e são medidos por uma norma

imunossorvente ligada à enzima (ELISA). O termo anticoagulante de lúpus

é um equívoco que resultou da observação inicial de que sua presença pode

prolongar o tempo parcial de tromboplastina (TPT). No entanto, pacientes

com SAF precisam ser rastreados para possível lúpus eritematoso sistêmico

(LES) concomitante.

Dado o elevado risco de tromboembolismo recorrente que caracteriza

esta condição, a base do tratamento em pacientes com SAF é a terapia

antitrombótica. A varfarina é o fármaco de escolha habitual, com a razão

normalizada internacional (RNI) frequentemente mantida no alcance

superior para a anticoagulação (i.e., RNI 3,0-4,0). A adição de aspirina

também pode precisar ser considerada. Devido à trombocitopenia ser um

achado frequente em pacientes com SAF, a terapia deve ser cuidadosamente

equilibrada contra os riscos de hemorragia associados a uma baixa

contagem de plaquetas.