Transtornos Paraneoplásicos Imunologicamente Mediados

Transtornos Paraneoplásicos

 

Imunologicamente Mediados

Os transtornos paraneoplásicos (TPN) são condições associadas a um

câncer que não podem ser explicadas pela invasão direta dos tecidos pelo

tumor ou pelas consequências de seu tratamento. Muitos transtornos

neurológicos paraneoplásicos refletem uma autoimunidade específica do

sistema nervoso. Tipicamente essas síndromes de início subagudo e de

evolução rápida precedem o reconhecimento inicial do tumor ou sua

recorrência. Alguns pacientes portadores de TPN apresentam inicialmente

síndromes típicas; outros vêm a apresentar quadros clínicos complexos,

com envolvimento simultâneo do sistema nervoso central e do periférico.

A doença neurológica paraneoplásica (TPN) imunologicamente mediada

ocorre em consequência da resposta imune do organismo a uma neoplasia.

Esta é uma interação complexa, que evolui durante o desenvolvimento do

tumor, variando com o tipo do tumor, os órgãos envolvidos e o indivíduo

em si. A autoimunidade, ou a lesão imunologicamente mediada de órgãos

específicos, é uma consequência da perda da tolerância imune. Em

combinação à desregulação dos pontos normais de ativação imune,

variando por órgão ou sistema e de acordo com alguns fatores intrínsecos

do indivíduo, as respostas imunes primárias ativas proporcionam o contexto

para lesões específicas de base imunológica.

A detecção de autoanticorpos proporciona marcadores importantes para a

identificação de diversos TPN. No contexto do câncer, eles são

consequências de respostas imunes específicas ao tumor ou marcadores

menos específicos da autoimunidade, subsequentemente à desregulação dos

pontos de controle imunológico. Está tendo um reconhecimento crescente

um espectro em evolução de autoanticorpos TPN, associados a um amplo

espectro de transtornos do sistema nervoso. Sua presença, portanto, serve

principalmente como um fator de predição de uma neoplasia subjacente e

não de uma síndrome neurológica específica.

Esses autoanticorpos de TPN, disponíveis para a medida clínica,

constituem muito provavelmente um subgrupo daqueles gerados pela

resposta imune do organismo à neoplasia. Em relação à autoimunidade

neurológica associada, os anticorpos podem ou não constituir mediadores efetivos da lesão tecidual. Nos casos em que são os mediadores da doença

neurológica, esses anticorpos afortunadamente não apenas servem como

marcadores específicos para esse transtorno como podem se tornar alvos

terapêuticos. Infelizmente os autoanticorpos com frequência não são nem

necessários nem suficientes para expressar a lesão neurológica. Tipicamente

as lesões neurológicas decorrem de expressões complexas de elementos

celulares ativados, citocinas e anticorpos, em combinação a padrões

específicos de desregulação imune e de perda da tolerância.

Essa resposta imune, que ocorre durante todo o ciclo vital da neoplasia,

pode ser concebida como uma imunoedição (Schreiber, 2011). Uma

neoplasia ocorre provavelmente devido a um complexo conjunto de

variações da linha germinativa, mutações genéticas de tecidos específicos e

interações ambientais, acarretando um processo de transformação tecidual.

A senescência, a apoptose e elementos de resposta imune inata e adaptativa

podem se combinar para restaurar esse tecido à saúde, acabando finalmente

por eliminar a neoplasia. Em outros casos a transformação neoplásica

continua a evoluir, potencializando processos intrinsecamente

imunogênicos e uma variedade de elementos da resposta imune que podem

ter êxito na eliminação ou na supressão da neoplasia.

Clinicamente essas neoplasias podem não ser detectáveis, ser ocultas ou

ser detectáveis, porém em um estágio de doença inicial limitada não causar

sintomas teciduais específicos ou apenas sintomas muito limitados.

Portanto, algumas neoplasias existem em um equilíbrio indefinido com uma

resposta imune, deixando de evoluir sem qualquer esforço clínico (cirurgia,

radioterapia, quimioterapia) para suprimi-las ou removê-las. Infelizmente

uma neoplasia se mantém frequentemente em uma trajetória de mutação e

modificação genética e epigenética. Depois que se torna menos

imunogênica, modificando sua relação para com o microambiente tecidual,

ela acaba por sofrer uma imunossupressão local. Se escapar do controle

imune, o tumor pode então evoluir.

Quando uma neoplasia evolui da eliminação potencial para um

imunoequilíbrio e vem finalmente a escapar, são ativadas as respostas

imunes a antígenos específicos do tumor. Esses antígenos constituem

componentes específicos da superfície celular do tumor ou componentes

intracelulares expostos ao ambiente local após a ocorrência da apoptose em

sua evolução natural. Macrófagos teciduais locais processam esses antígenos, apresentando-os a células T citotóxicas ou a células dendríticas

teciduais migrando para linfonodos regionais, ativando assim linfócitos T e

B. O padrão de ativação imune em relação a células Th1, Th2, Th17 e

células T reguladoras (Treg), controlado pelo meio de citocinas, dita os

efeitos da resposta imune.

A expressão autoimune nesse contexto de imunoedição do câncer é

regulada adicionalmente por múltiplos pontos de controle imune. Sem se

limitar a isso, esses pontos incluem o estado das Treg regionais e

sistêmicas, os mediadores das células Th17, as células B reguladoras (B10

através da interleucina-10 [IL-10]), a ativação relativa de fatores de

transcrição STAT4 versus STAT6, a variação genética e epigenética

regulando a resposta imune e a produção de tolerância num dado indivíduo,

o estado de importantes reguladores negativos da ativação mune, como o

antígeno de linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) e de morte celular

programada 1 (PD-1) e seu ligando B7-H1 (ou PD-L1). O bloqueio de

CTLA-4, por exemplo, leva ao desenvolvimento da autoimunidade em

diversos órgãos e sistemas. A expressão da autoimunidade no sistema

nervoso está igualmente relacionada com vários outros fatores, incluindo a

regulação do acesso efetor imune através da barreira hematoencefálica ou

da barreira hematonervosa periférica, assim como a mecanismos de

apresentação de antígenos no sistema nervoso.

FIGURA 10-20

 

A autoimunidade neurológica paraneoplásica ocorre no contexto de uma

resposta imune em evolução a uma neoplasia em desenvolvimento, é expressa por uma variedade complexa de efetores imunes e depende do

estado de inúmeros reguladores da ativação imune e de lesões. Por

conseguinte, esses transtornos têm atributos específicos, dos quais não é o

menor sua frequente associação a um painel identificável de autoanticorpos,

predizendo potencialmente a presença de um câncer específico em um

estágio limitado e servindo possivelmente como um alvo terapêutico.

A evolução de nosso conhecimento da autoimunidade paraneoplásica

começou por descrições de síndromes específicas associadas a cânceres

específicos e a identificação subsequente de autoanticorpos individuais. O

autoanticorpo antinuclear neuronal tipo 1 (ANNA-1), também designado

como anti-Hu, foi relatado inicialmente em pacientes apresentando

neuronopatias sensitivas relacionadas com o câncer de pequenas células do

pulmão (CPCP). O autoanticorpo ao citoplasma de células de Purkinje tipo

1 (PCA-1), também designado como anti-Yo, foi reconhecido pela primeira

vez em uma mulher apresentando ataxia cerebelar e um carcinoma

ovariano. O ANNA-2 (também designado como anti-Ri) foi relatado

inicialmente em mulheres apresentando opsoclonias/mioclonias

relacionadas com o carcinoma de mama. O anticorpo antianfifisina foi

relatado pela primeira vez em mulheres apresentando a síndrome do

“homem rígido” em relação a um carcinoma de mama.

Em contraste, muitos autoanticorpos paraneoplásicos se associam a um

quadro clínico inicial neurológico multifocal variável, envolvendo

múltiplos níveis do neuroeixo em muitos pacientes. Além disso, os padrões

de envolvimento variam significativamente de um paciente a outro apesar

da presença do mesmo autoanticorpo ou do mesmo perfil de autoanticorpos.

Ao se tabular os padrões de disfunção do sistema nervoso por

autoanticorpos associados relatados, torna-se evidente que, embora

determinados anticorpos se associem a quadros clínicos iniciais

sindrômicos específicos, esses quadros clínicos não se associam de forma

específica ao autoanticorpo e nem a expressão de autoanticorpos se associa

especificamente ao nível de acometimento do sistema nervoso. Entretanto,

ao se tabular autoanticorpos específicos pelo valor preditivo na

identificação de neoplasias subjacentes, o anticorpo ou o padrão de

anticorpos prediz basicamente o câncer e não transtornos neurológicos

específicos. Torna-se mais fácil compreender a complexidade e a

heterogeneidade da autoimunidade neurológica em pacientes determinados apresentando condições malignas específicas quando se sabe que a resposta

imune a um tumor é muito complexa e que a expressão da autoimunidade

está relacionada com a desregulação da função imune em um número

qualquer de pontos de controle em potencial.

Os cânceres associados a transtornos neurológicos paraneoplásicos são

com grande frequência clinicamente assintomáticos e por si sós indefinidos,

até que o aparecimento da síndrome clínica específica dita uma avaliação

para essa condição e essa avaliação pode nem sempre levar inicialmente a

um diagnóstico. Por vezes o câncer permanece não identificado meses a

anos após o aparecimento da síndrome neurológica paraneoplásica. Um

paradigma diagnóstico levando a um diagnóstico potencialmente específico

vem a emergir ao se considerar conjuntamente a concepção atual da

fisiopatologia da autoimunidade relacionada com o câncer, o

reconhecimento dos autoanticorpos como marcadores de uma complexa

resposta imunizante em evolução e o fato de se saber que esses anticorpos

são marcadores da resposta imune a um câncer específico e não de uma

síndrome neurológica específica. O transtorno neurológico específico leva a

uma avaliação que inclui um meio para se localizar a doença e se afastar

outras doenças que tenham manifestações clínicas iniciais semelhantes. A

suspeita da autoimunidade neurológica leva ao teste de um painel de

autoanticorpos paraneoplásicos conhecidos e à pesquisa de um câncer

subjacente apropriado à idade, ao sexo e a fatores de risco do paciente como

o uso excessivo de tabaco. Alguns anticorpos indicam investigações quanto

a cânceres específicos ou, quando não revelam nada digno de nota após

uma pesquisa apropriadamente exaustiva, uma necessidade de vigilância

por um período mais longo. A necessidade da imunoterapia é ditada pela

gravidade do transtorno neurológico subjacente, pelos planos para o

tratamento do tumor primário e pela experiência anterior com a resposta a

abordagens imunoterapêuticas específicas a condições conhecidas. Há

sempre o risco intrínseco e paradoxal de que iniciar-se a terapia

imunomoduladora pode suprimir a capacidade corporal de combater o

câncer, possibilitando que ele apareça mais cedo do que poderia acontecer e

bloqueando essa intervenção terapêutica.

FIGURA 10-21