Ataxia de Friedreich

FIGURA 8-19

 

Ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich (AFRD; Online Mendelian Inheritance in Man

[OMIM]: fenótipo 229300; gene/locus 606829) é um transtorno singular

envolvendo a expansão de uma repetição de um trinucleotídeo (GAA) no

primeiro íntron do gene relevante, o da frataxina (FXN), ocasionando a

perda da função da proteína frataxina instável. A AFRD é autossômica

recessiva, em contraste com outros transtornos de repetição de

trinucleotídeos, que são tipicamente autossômicos dominantes ou ligados ao

sexo. Ela difere dos transtornos de repetição de CAG (doença de

Huntington, as ataxias espinocerebelares e a doença de Kennedy), em que a

expansão se dá na região de codificação, levando ao ganho tóxico de função

pelo aumento do conteúdo de glutamina na proteína relevante.

A AFRD é um transtorno espinocerebelar progressivo, que se inicia

tipicamente no período pré-puberdade, entre as idades de 5 e 15 anos,

porém há exceções, com até 25% dos casos tendo um início retardado na

idade adulta. Devido à atrofia da medula espinal, de nervos periféricos e,

em escala menor, do cerebelo, os sinais iniciais são predominantemente de

ataxia envolvendo a marcha e a função dos membros (tratos espinocerebelares) e de fraqueza muscular, seguidos de perda progressiva

dos reflexos musculares extensores nos joelhos e nos tornozelos,

contrastando com a espasticidade e as respostas plantares extensoras (tratos

piramidais). Além disso, há a diminuição progressiva da propriocepção e da

sensação vibratória (colunas posteriores). Com a progressão constante da

disfunção da marcha e dos membros inferiores e as deformidades dos pés,

ou seja, equinovaro, pé cavo e artelhos em garra, a dependência da cadeira

de rodas se dá já 10 anos após o início.

É típica a disartria progressiva. Há uma função visual e auditiva anormal,

especialmente em estágios mais avançados. Uma função oculomotora

anormal é bastante comum; a atrofia óptica ocorre em 25% dos pacientes.

Embora a função cognitiva no geral não seja afetada, a velocidade do

processamento de informações é com frequência reduzida, com dificuldade

crescente no raciocínio complexo. A escoliose está presente em

praticamente todos os indivíduos, tornando necessária uma vigilância

constante quanto à progressão, órteses para retardar a evolução e a

intervenção cirúrgica em até 20% dos casos.

O envolvimento sistêmico também é proeminente, sob a forma de

miocardiopatia e de defeitos progressivos da condução cardíaca (arritmia e

bloqueio cardíaco), constituindo a causa mais comum de morte. Além disso,

em pelo menos um terço dos pacientes há diabetes melito e intolerância à

glicose, tornando necessário o monitoramento da glicose.

A avaliação da função neurológica envolve a aquisição de neuroimagens,

eletrofisiologia clínica (eletromiografia - EMG ), avaliação radiológica

quanto à escoliose e teste quanto à função visual e audiométrica. A

aquisição de imagens por ressonância magnética (RM) dos hemisférios

encefálicos se mostra normal, mas a atrofia da medula espinal, do tronco

encefálico e do cerebelo é progressiva. A velocidade de condução nervosa

motora geralmente se mostra normal, mas os estudos nervosos sensitivos

revelam redução ou ausência de função. O eletrocardiograma (ECG) é

recomendado ao diagnóstico e anualmente daí em diante e a ecocardiografia

é recomendada ao se evidenciar a miocardiopatia.

A AFRD tem uma incidência em populações indo-europeias de

aproximadamente 1:50.000, embora tenham sido descritos isolados em

frequência de 1:25.000. Foram relatadas frequências mais baixas em índios norte-americanos e em residentes da África Subsaariana e do Sudeste da

Ásia.

Os limites normais de variação das repetições GAA no gene FXN vão de

5 a 33, com mais de 80% dos indivíduos tendo menos de 12 repetições. Os

indivíduos afetados têm pelo menos 70 repetições GAA, porém já foram

descritas expansões de até 1.700. O comprimento das repetições é mais

comumente de 600 a 1.200. A faixa intermediária é considerada como uma

pré-mutação, embora a porcentagem dos indivíduos afetados seja inferior a

1%. Nos 25% dos casos com início retardado da AFRD, a expansão GAA é

geralmente menor (100 a 600 repetições), mas fatores, tais como

constituição genética e influências ambientais, são variáveis importantes. A

AFRD se deve à expansão anormal (comprimentos iguais ou diferentes) em

ambos os alelos de FXN em aproximadamente 98% dos casos. Os demais

casos constituem indivíduos com uma expansão anormal em um alelo e

uma mutação pontual ou uma deleção inativando o gene no outro alelo. Não

foi descrito nenhum indivíduo não apresentando uma expansão em pelo

menos um dos alelos de FXN.

O diagnóstico da AFRD depende da avaliação de FXN no sangue por

uma metodologia de sequenciamento do ácido desoxirribonucleico (DNA)

capaz de detectar a expansão de GAA e da avaliação direta de mutações

desativantes de regiões não expandidas quanto à pequena percentagem de

indivíduos apresentando uma mutação pontual ou uma deleção. A detecção

dos portadores e o diagnóstico pré-natal são recomendados em indivíduos

em uma família com uma expansão reconhecidamente produtora da doença.

A frataxina é uma proteína relativamente pequena (210 aminoácidos), que é

prevalente na membrana mitocondrial interna. Necessária na formação dos

aglomerados ferro-enxofre que ocorrem nos complexos da cadeia

respiratória I a III e na aconitase, a deficiência de frataxina acarreta uma

função mitocondrial defeituosa, aumento do ferro mitocondrial livre e

produção anormal de energia na medula espinal e em músculos esqueléticos

e no músculo cardíaco. O diagnóstico diferencial inclui neuropatias

periféricas (Charcot-Marie-Tooth), ataxia espinocerebelar, ataxia

telagiectasia, abetalipoproteinemia, mutações do DNA mitocondrial

(epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rotas [MERF]) e deficiência de

hexosaminidase de início tardio.

De modo geral, a sobrevivência é significativamente encurtada na AFRD,

com uma longevidade média de 30 a 40 anos após o início. Embora não

haja atualmente nenhuma cura, estão sendo investigados alguns agentes

farmacológicos. Não se dispõe no momento atual de uma terapia genética

específica.

 

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