Neurobiologia da Epilepsia

FIGURA 3-9

 

Neurobiologia da Epilepsia A principal geradora dos sinais eletroquímicos do encéfalo é a membrana

dos neurônios. Como todas as membranas celulares, a membrana dos

neurônios é uma bicamada de fosfolipídeos. Essa bicamada lipídica evita a

troca de substratos ionizados entre a célula e seu ambiente, que é

fundamental para a sinalização elétrica. O interior da célula em repouso é

carregado negativamente, comparado com o exterior da mesma, devido às

diferenças nas concentrações de íons. Sódio (Na+), cálcio (Ca2+) e cloreto

(Cl-) são encontrados predominantemente no espaço extracelular, enquanto

K+ e íons orgânicos estão concentrados no espaço intracelular. Essas

diferenças de concentração são decorrentes dos transportadores específicos

de íons, que usam o suprimento de energia das células para movimentar

continuamente os íons dentro e fora da célula. Essas bombas produzem

diferenças de concentrações (entre o interior e o exterior do neurônio) pelo

transporte de íons contra seus gradientes de concentração (de regiões de

baixa concentração para regiões de alta concentração). Esse gradiente de

concentração através da membrana proporciona a energia eletroquímica

para conduzir a sinalização. Esses íons fluirão através da membrana pelos

canais proteicos. A maioria dos canais é íon-seletivo, e permitirá a

passagem de um íon específico. Ao contrário do transporte contínuo pelas

bombas de íons, o transporte pelos canais de íons não é contínuo. Os canais

de íons abrem e fecham em resposta aos sinais de seu ambiente. Os canais

dependentes de voltagem abrem ou fecham em resposta às alterações no

potencial elétrico através da membrana celular, enquanto os canais

dependentes de ligantes necessitam de uma ligação de uma molécula de

sinalização específica para abrir ou fechar.

Os dois íons mais importantes na transmissão de potenciais de ação são

Na+ e potássio K+. Os canais de Na+ dependentes de voltagem apresentam

três tipos de classificação: desativado (fechado), ativado (aberto) e

inativado (fechado). Durante a excitação da célula, os canais de Na+ são

ativados através da remoção de uma “porta de ativação” intracelular, e p

Na+ começa a fluir dentro da célula. Uma vez que alguns canais de íons de

Na+ começam a abrir, a voltagem apresenta uma queda adicional,

desencadeando mais canais para abertura até a despolarização da

membrana. Os canais de Na+ são mais sensíveis à alteração de voltagem do

que os canais de K+, e abrem mais rapidamente. Desse modo, em uma

despolarização, os íons de Na+ seguirão mais rapidamente para dentro da célula do que os íons de K+ se movimentam para fora. Essa despolarização

repentina denominada como um potencial de ação, resultará rapidamente

em uma diferença potencial de +30 milivolts. Uma vez que os canais de

íons de K+ dependentes de voltagem e de abertura lenta tenham aberto e

permitido a saída do K+, o potencial de ação está finalizado. Depois que os

canais de Na+ são ativados, eles são inativados rapidamente devido a uma

“porta de inativação” que bloqueia o interior do canal logo após ele ter sido

ativado. Durante um potencial de ação, o canal permanece inativado

durante alguns milissegundos (ou milésimos de segundos) após a

despolarização. A inativação é removida quando o potencial da membrana

celular repolariza após a fase de queda do potencial de ação. Isso permite os

canais serem ativados novamente, durante o próximo potencial de ação.

Desse modo, os canais de íons de Na+ iniciam o potencial de ação, e o

canais de íons de K+ concluem esse procedimento. Os canais então fecham,

e a bomba de sódio pode restaurar o potencial de repouso de -70 milivolts.

A polaridade da membrana é afetada também pelos canais dependentes

de ligantes, que abrem quando neurotransmissores, os ligantes da

transmissão sináptica, ligam-se aos receptores específicos conectados aos

canais. O glutamato é o neurotransmissor excitatório primário, e o ácido

gama-aminobutírico (GABA), o principal transmissor inibitório. A

transmissão sináptica é mediada pelo glutamato que é liberado dos

neurônios piramidais, e despolariza e excita os neurônios-alvo através dos

receptores ionotrópicos (NMDA, α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-

ácido propiônico (AMPA), e ácido kaínico [(KA)]. A abertura do canal de

glutamato permite que o Na+ e o Ca2+ entrem na célula, resultando em

despolarização, enquanto com a abertura do canal de GABA, o Cl- entra na

célula, resultando em hiperpolarização.

FIGURA 3-10

 

Uma vez que o potencial de ação seja produzido, ocorre a propagação

para a sinapse. Dependendo do tipo de célula, é liberado um neurotransmissor inibitório ou excitatório. O efeito do neurotransmissor na

membrana pós-sináptica determinará o fluxo da corrente dentro ou fora da

célula pós-sináptica, determinando desse modo se a célula pós-sináptica

produzirá potenciais de ação.

A epilepsia é um distúrbio paroxístico caracterizado por descargas

neuronais anormais. Apesar de a epilepsia ter muitas causas, o distúrbio

fundamental é secundário às descargas síncronas anormais de uma rede de

neurônios. A epilepsia é secundária a um desequilíbrio entre a entrada

inibitória e excitatória para as células.

A característica dos neurônios epilépticos em modelos experimentais de

epilepsia é a despolarização da membrana, que resulta em um pico interictal

registrado pelo EEG. Durante uma descarga interictal, a membrana celular

próxima do soma (pericário ou corpo celular do neurônio) é submetida a

uma voltagem relativamente alta (aproximadamente 10 a 15 mV) e a uma

despolarização relativamente longa (de 100 a 200 μsec = microssegundos).

A despolarização longa apresenta o efeito de produzir uma sequência de

potenciais de ação que são conduzidos distante do soma ao longo do axônio

do neurônio. Essa despolarização ampla é denominada de desvio

despolarizante paroxístico (DDP). O DDP é causado por um desequilíbrio

da excitação sobre a inibição. Essa excitação intensificada, ou a inibição

reduzida, pode ser secundária a diversas anormalidades, incluindo

perturbações nas propriedades intrísecas das membranas neuronais,

excitação excessiva através dos receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato) e

AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico), inibição

reduzida através dos canais de GABA, e anormalidades dos canais de cálcio

e potássio. O efeito final é um desequilíbrio de excitação sobre a inibição. O

DDP interictal é seguido por uma ampla hiperpolarização, que serve para

limitar a duração do paroxismo interictal. É importante lembrar que uma

zona epiléptica é constituída de inúmeros neurônios anormais que

descarregam de um modo síncrono anormal. O DDP pode ocorrer devido às

anormalidades da membrana intrínseca em um grupo de neurônios ou por

causa da entrada excitatória excessiva (ou entrada inibitória reduzida) para

um grupo de neurônios.

Com o passar do tempo, pode ocorrer uma perda progressiva de

hiperpolarização após o DDP no foco epiléptico. Durante as crises, os

neurônios epilépticos são submetidos a uma despolarização prolongada com ondas de potenciais de ação durante a fase tônica da crise, e oscilações de

potenciais de membranas com rajadas de potenciais de ação, separadas por

períodos calmos durante a fase clônica. Um EEG registrado no couro

cabeludo nesse período evidencia picos contínuos, que geralmente

coincidem com o estágio tônico de uma crise tônico-clônica generalizada.

Durante o próximo estágio, ocorrem potenciais inibitórios amplos (com

desaceleração ou abrandamento do EEG de superfície). Esse padrão

coincide geralmente com o estágio clônico da crise.

FIGURA 3-11

 

As crises focais podem disseminar-se ao longo do córtex e se propagar

para regiões distantes através dos tratos de substância branca. Muitos pacientes com crises focais apresentarão uma aura no início. O tipo de aura

depende da região do encéfalo na qual a crise foi originada. Por exemplo,

pacientes com início das crises no lobo temporal podem sentir déjà vu (a

experiência de ter certeza que já testemunhou ou foi submetido àquela

situação), enquanto o paciente com início das crises no lobo parietal pode

sentir dormência ou formigamento. Com a propagação, cada vez mais

neurônios são envolvidos no disparo síncrono, que pode culminar em uma

crise tônico-clônica generalizada.

 

Crises generalizadas

Ao contrário das crises focais, que envolvem um grupo relativamente

restrito de neurônios no início, as crises generalizadas resultam da

disfunção das redes de neurônios envolvendo diversas regiões do encéfalo.

O mecanismo básico subjacente na ausência de crises, e possivelmente

outros tipos de crises generalizadas, envolve o circuito tálamo-cortical e a

geração de ritmos oscilatórios anormais na rede neural. O circuito neuronal,

responsável pela produção do disparo tálamo-cortical oscilatório observado

durante a ausência de crises, inclui neurônios piramidais corticais,

neurônios de transmissão talâmica, e núcleos reticulares talâmicos (NRTs).

As principais conexões sinápticas do circuito tálamo-cortical incluem fibras

glutamatérgicas entre as células piramidais neocorticais e os NRTs;

conexões GABAérgicas entre as células dos NRTs, que ativam os

receptores de GABA ; e fibras GABAérgicas dos neurônios NRT, que A

ativam os receptores de GABA e GABA nos neurônios de transmissão A B

talâmica.

Os eventos celulares que fundamentam a capacidade dos neurônios NRT

de promover a alteração entre um modo de disparo tônico e oscilatório são

os picos de baixo limiar (T) Ca2+ que estão presentes nos neurônios NRT e

tálamo-corticais. Esses canais de Ca2+ Tipo T representam uma propriedade

fundamental das membranas envolvidas na excitação do disparo, e estão

associados à alteração para o disparo oscilatório nas células tálamo-

corticais. A ligeira despolarização desses neurônios é suficiente para ativar

esses canais e permitir o fluxo do Ca2+ extracelular. A despolarização

complementar produzida pelo fluxo de Ca2+ excederá o limiar para o disparo de potenciais de ação. Após a ativação dos canais-T, ocorrerá a

inativação muito rápida dos mesmos, originando desse fato a denominação

transitória. A desativação dos canais-T requer uma hiperpolarização

relativamente prolongada. A hiperpolarização mediada pelos receptores

GABA é um fator primário na desativação dos canais-T. B

As fibras GABAérgicas colaterais recorrentes dos neurônios NRT ativam

os receptores GABA nos neurônios NRT adjacentes. A ativação dos A

receptores GABA nos NRTs desse modo resulta em um impedimento da A

saída inibitória para os neurônios de transmissão talâmica. Considerando a

ativação reduzida de GABA , haveria uma pequena possibilidade para a B

ocorrência da desativação de Ca2+. Isso poderia resultar no disparo

oscilatório reduzido. Entretanto, a ativação direta de GABA e GABA dos A B

neurônios de transmissão talâmica poderia causar efeitos prejudiciais,

aumentando a hiperpolarização, e desse modo aumentando a probabilidade

de desativação dos canais-T. Os ritmos oscilatórios anormais nas crises de

ausência podem ser causados pelas anormalidades dos canais de Ca2+ tipo-T

ou da função acentuada dos receptores GABA . B