■ Medicamente Falando | Farmacologia e Concepção de Fármacos

APLICANDO

o que você aprendeu

 

7.34 Que reagentes você usaria para realizar uma substituição com retenção de con guração?

Por exemplo:

 

é necessário PRATICAR MAIS? Tente Resolver os Problemas 7.59, 7.60, 7.63

 

medicamente

Farmacologia e Concepção de Fármacos

falando

 

Farmacologia é o estudo de como os fármacos interagem com sistemas biológicos, incluindo os

mecanismos que explicam a ação do fármaco. A farmacologia é um campo de estudo muito

importante, pois ela serve como base para a concepção de novos fármacos. Nesta

seção, vamos explorar um exemplo especí co, a concepção e o desenvolvimento

da clorambucila, um agente anticancerígeno:

 

A clorambucila foi projetada pelos químicos usando os princípios que aprendemos neste e em

capítulos anteriores. A história da clorambucila começa com uma substância tóxica chamada

mostarda de enxofre.

Essa substância foi utilizada pela primeira vez como uma arma química na Primeira Guerra

Mundial. Ela foi pulverizada como um aerossol constituído por uma mistura dela com outros

produtos químicos e apresentou um odor característico semelhante ao das plantas de mostarda,

assim, o nome de gás mostarda. Mostarda de enxofre é um poderoso agente alquilante. O

mecanismo de alquilação envolve uma sequência de duas reações de substituição:

 

A primeira reação de substituição é um processo intramolecular tipo S N2, em que um par de

elétrons isolado do enxofre se comporta como um nucleó lo, ejetando o cloreto como um grupo

de saída. A segunda reação é outro processo SN2 envolvendo o ataque de um nucleó lo externo.

O resultado líquido é o mesmo que se o nucleó lo tivesse atacado diretamente:

A reação ocorre muito mais rapidamente do que um processo S N2 normal com um cloreto de

alquila primário, porque o átomo de enxofre ajuda na ejeção do cloreto como um grupo de

saída. O efeito que o enxofre tem sobre a velocidade de reação é chamado de assistência

anquimérica ou participação de grupo vizinho.

Cada molécula de mostarda de enxofre tem dois íons cloreto e é, portanto, capaz de

alquilar o DNA duas vezes. Isso faz com que as tas individuais de DNA formem ligações

cruzadas (Figura 7.31). A ligação cruzada do DNA impede a replicação do DNA e, nalmente,

conduz à morte celular. O impacto profundo da mostarda de enxofre na função celular inspirou a

pesquisa sobre o uso desta substância como um agente anticancerígeno. Em 1931, a mostarda

de enxofre foi injetada diretamente no tumor com a intenção de impedir o seu crescimento por

meio da interrupção da rápida divisão das células cancerosas. Finalmente, veri cou-se que a

mostarda de enxofre era muito tóxica para o uso clínico, e começou a busca por uma substância

semelhante, menos tóxica. A primeira substância a ser produzida foi um análogo de nitrogênio

chamado mecloretamina:

FIGURA 7.31

Mostarda de enxofre pode alquilar duas fitas diferentes de DNA, provocando ligações

cruzadas.

 

A mecloretamina é uma “mostarda de nitrogênio” que reage com nucleó los da mesma

maneira como a mostarda de enxofre, através de duas reações sucessivas de substituição. A

primeira reação é um processo intramolecular tipo SN2, e a segunda reação é outro processo SN2

envolvendo o ataque de um nucleó lo externo:

Essa mostarda de nitrogênio também é capaz da alquilação do DNA, causando a morte da

célula, mas é menos tóxica do que a mostarda de enxofre. A descoberta da mecloretamina

iniciou o campo da quimioterapia, a utilização de agentes químicos para tratar do câncer.

A mecloretamina está ainda hoje em uso, em combinação com outros agentes, para o

tratamento do linfoma de Hodgkin avançado e a leucemia linfocítica crônica (CLL). O uso da

mecloretamina é limitado, no entanto, pela sua grande reatividade com a água. Essa limitação

levou a uma busca por outros análogos. Especi camente, veri cou-se que a substituição do

grupo metila pelo grupo arila tinha o efeito de deslocalizar o par de elétrons isolado através da

ressonância, tornando o par isolado menos nucleofílico:

 

Todas as estruturas de ressonância anteriores apresentam uma carga negativa sobre um átomo

de carbono, e, portanto, essas estruturas de ressonância não contribuem muito para o híbrido de

ressonância global. No entanto, elas são estruturas de ressonância válidas, e elas contribuem

com algum caráter. Como resultado, o par de elétrons isolado no átomo de nitrogênio é

deslocalizado (ele é distribuído ao longo do grupo arila) e menos nucleofílico. Esta diminuição

da nucleo licidade é manifestada em uma diminuição da assistência anquimérica a partir do

átomo de nitrogênio. A substância pode ainda funcionar como um agente anticancerígeno, mas

a sua reatividade com a água é reduzida.

A introdução do grupo arila (em vez do grupo metila) pode ter resolvido um problema, mas

criou outro problema. Especi camente, esta nova substância não era solúvel em água, o que

impediu a sua administração intravenosa. Este problema foi resolvido pela introdução de um

grupo carboxilato, que tornou a substância solúvel em água:

 

Mas, mais uma vez, a resolução de um problema criou outro. Agora, o par isolado do átomo de

nitrogênio foi também deslocalizado, por causa da seguinte estrutura de ressonância:

 

O par isolado foi deslocalizado sobre um átomo de oxigênio, e uma carga negativa em um

átomo de oxigênio é muito mais estável do que uma carga negativa em um átomo de carbono.

O efeito de deslocalização foi tão acentuado que o reagente não se comportou como um agente

anticancerígeno. O par de elétrons isolado no átomo de nitrogênio não era su cientemente

nucleofílico para fornecer assistência anquimérica. Resolver todos esses problemas exigia uma

maneira de manter a solubilidade em água, sem estabilizar excessivamente o par isolado no

átomo de nitrogênio. Este objetivo foi alcançado pela colocação de grupos metileno (grupos

CH2) entre o grupo carboxilato e o grupo arila:

Dessa forma, o par isolado do nitrogênio não está mais participando em ressonância com o

grupo carboxilato, mas a presença do grupo carboxilato ainda é capaz de tornar a substância

solúvel em água. Esta última alteração resolve todos os problemas. Em teoria, apenas um grupo

metileno é necessário para assegurar que o par isolado do nitrogênio não esteja excessivamente

deslocalizado por ressonância. Mas, na prática, a pesquisa com várias substâncias indicou que a

reatividade ótima foi alcançada quando três grupos metileno foram colocados entre o grupo

carboxilato e o grupo arila:

 

A substância resultante, chamada clorambucila, foi comercializada sob o nome comercial

LukeranTM pela GlaxoSmithKline. Ela foi utilizada principalmente para o tratamento de CLL, até

que outros agentes mais potentes foram descobertos.

A concepção e o desenvolvimento da clorambucila é apenas um exemplo da concepção de

fármacos, mas demonstra como a compreensão da farmacologia, juntamente com uma

compreensão dos princípios básicos da química orgânica, permite que os químicos concebam e

criem novos fármacos. A cada ano, os químicos orgânicos e bioquímicos fazem enormes

progressos nos excitantes campos da farmacologia e da concepção de fármacos.

 

VERIFICAÇÃO CONCEITUAL

 

7.35 Melfalano é um fármaco de quimioterapia utilizado no tratamento de mieloma múltiplo

e de câncer de ovário. Melfalano é um agente alquilante que pertence à família da mostarda de