12.5 Análise Retrossintética

 

À medida que avançamos através do livro e aumenta o nosso repertório de

reações, os problemas de síntese vão se tornando cada vez mais

desafiadores. Para enfrentar esses desafios, uma abordagem modificada será

necessária. As mesmas duas questões fundamentais (como descritas na

seção anterior) continuarão a servir como um ponto de partida para a

análise de todos os problemas de síntese, mas em vez de tentar identificar a

primeira etapa da síntese, começamos tentando identificar a última etapa da

síntese. A análise do problema de síntese visto a seguir ilustra esse

processo:

 

Em vez de focar a nossa atenção no que pode ser feito com um álcool, que

finalmente acabará por levar a um alquino, vamos nos concentrar nas

reações que podem gerar um alquino:

 

Os químicos têm usado essa abordagem intuitiva por muitos anos, mas E. J.

Corey (Harvard University, EUA) foi o primeiro a desenvolver um conjunto sistemático de princípios para a aplicação desta abordagem, que ele chamou

de análise retrossintética. Vamos usar a análise retrossintética para

resolver o problema anterior.

Sempre temos que começar determinando se existe uma alteração na

cadeia carbônica: seja na natureza do grupo funcional ou na localização do

grupo funcional. Neste caso, tanto o material de partida quanto o produto

contêm seis átomos de carbono e a cadeia carbônica não se altera neste

exemplo. Entretanto, há uma mudança no grupo funcional.

Especificamente, um álcool é convertido em um alquino, mas permanece na

mesma posição na cadeia. Nós não aprendemos uma maneira de fazer isso

em apenas uma etapa. Na verdade, usando as reações vistas até agora, essa

transformação não pode ser realizada mesmo em duas etapas. Assim,

abordamos este problema olhando para trás e perguntamos: “Como são

produzidas ligações triplas?” Nós vimos somente uma maneira de fazer

uma ligação tripla. Especificamente, um di-haleto sofre duas sucessivas

eliminações E2 na presença de excesso de NaNH2 (Seção 10.4). Qualquer

um dos três di-haletos vistos a seguir poderia ser usado para formar o

alquino desejado:

Os dibrometos geminados podem ser descartados, porque só vimos uma

maneira de fazer um di-haleto geminal, e isso foi a partir de um alquino.

Nós certamente não queremos começar com um alquino, a fim de produzir

o mesmo alquino:

 

Portanto, a última etapa da nossa síntese tem de ser a formação do alquino a

partir de um di-haleto vicinal:

 

Uma seta retrossintética especial é usada pelos químicos para indicar esse

tipo de pensamento “para trás”:

Não seja confundido por essa seta retrossintética. Ela indica um caminho

sintético hipotético pensando-se para trás a partir do produto (alquino). Em

outras palavras, a figura anterior deve ser lida como: “Na última etapa da

nossa síntese, o alquino pode ser produzido a partir de um dibrometo

vicinal.”

Agora vamos tentar ir para trás mais um passo. Nós aprendemos apenas

uma maneira de fazer um di-haleto vicinal, começando com um alqueno:

 

Observe novamente a seta retrossintética. A figura indica que o dibrometo

vicinal pode ser obtido a partir de um alqueno. Em outras palavras, o

alqueno pode ser usado como um precursor para preparar o dibrometo

desejado.

Portanto, nossa análise retrossintética, até agora, mostra:

 

Este esquema indica que o produto (alquino) pode ser preparado a partir

do alqueno. Esta sequência de eventos representa uma das estratégias discutidas anteriormente neste capítulo — a conversão de uma ligação

dupla em uma ligação tripla:

 

A fim de completar a síntese, o material de partida tem de ser

convertido no alqueno. Neste ponto, podemos pensar para frente, na

tentativa de convergir com a rota revelada pela análise retrossintética:

 

Essa etapa pode ser realizada com uma eliminação E2. Basta lembrar que o

grupo hidroxila tem de ser primeiro convertido em um tosilato (um grupo

de saída melhor). Em seguida, uma eliminação E2 produzirá um alqueno,

que faz a ponte entre o material de partida e o produto:

A síntese parece completa. Entretanto, antes de enunciar a resposta, é

sempre útil rever todas as etapas propostas e certificarmo-nos que a

regioquímica e a estereoquímica de cada etapa conduzirão ao produto

desejado sob a forma de um produto principal. Seria ineficaz envolver

quaisquer etapas que implicariam a formação de um produto secundário. Só

devemos usar as etapas que formam o produto desejado como o produto

principal. Depois de analisar cada etapa da síntese proposta, a resposta é

escrita da seguinte forma:

 

DESENVOLVENDO A APRENDIZAGEM

 

12.4 ANÁLISE RETROSSINTÉTICA

APRENDIZAGEM

Proponha uma síntese plausível para cada uma das seguintes transformações:

SOLUÇÃO

 

 

(a) Primeiro determinamos se existe uma alteração na cadeia carbônica. A substância de partida

tem quatro átomos de carbono, enquanto o produto tem seis. Essa transformação exige,

portanto, a inserção de dois átomos de carbono.

 

Como já vimos muitas vezes neste capítulo, o único método que aprendemos para alcançar esta

transformação é a alquilação de um alquino terminal. Nossa síntese tem de envolver, portanto,

uma etapa de alquilação. Isso deve ser levado em conta quando se realiza uma análise

retrossintética.

Em segundo lugar, é necessário determinar se existe uma alteração na natureza ou na

posição do grupo funcional. Neste caso, o grupo funcional mudou tanto a sua natureza quanto a

sua posição. O produto é um aldeído. Como pode ser visto na Seção 10.7, um aldeído pode ser

obtido através da hidroboração-oxidação de um alquino. Como mostrado com a seta

retrossintética, um alquino terminal pode ser convertido em um aldeído.

Continuando com a análise retrossintética, temos de considerar a etapa que pode ser usada para

produzir o alquino. Lembre-se de que a síntese tem que ter uma etapa que envolve a alquilação

de um alquino. Propomos, portanto, a seguinte etapa retrossintética:

 

Essa etapa realiza a inserção desejada de dois átomos de carbono.

Para completar a síntese, só precisamos fazer a ponte entre o material de partida e o haleto

de alquila:

 

Trabalhando agora para a frente, é evidente que a transformação necessária pode ser obtida

com uma adição anti-Markovnikov, o que pode ser realizado com HBr na presença de peróxi-dos.

Em resumo, propomos a síntese vista a seguir.

 

(b) Sempre começamos determinando se existe uma alteração na cadeia carbônica. A

substância inicial tem uma cadeia de dois átomos de carbono ligada ao anel, enquanto o

produto tem uma cadeia de três átomos de carbono ligada ao anel:

Essa transformação exige, portanto, a inserção de um átomo de carbono.

Em seguida determinamos se existe uma alteração na natureza ou na posição do grupo

funcional. Neste caso, a natureza do grupo funcional não se altera, mas a sua posição muda.

A m de alcançar a mudança necessária na cadeia carbônica, a nossa síntese tem de

envolver um alquino que será alquilado e, em seguida, convertido no produto. Trabalhando para

trás, vamos nos concentrar no alquino:

 

O produto pode ser obtido a partir deste alquino através de uma redução por metal dissolvido.

Lembre-se da razão para ir, em primeiro lugar, através do alquino: para introduzir um átomo de

carbono através do processo de alquilação. As duas últimas etapas da nossa síntese podem,

portanto, ser escritas da seguinte forma, utilizando setas retrossintéticas:

 

Agora, temos de realizar a etapa que está faltando:

Para realizar essa etapa, uma ligação dupla tem de ser convertida em uma ligação tripla e sua

posição tem que ser alterada. Não podemos convertê-la em uma ligação tripla na sua posição

atual; isso daria um carbono pentavalente, o que é impossível:

 

ATENÇÃO

Nunca represente um carbono pentavalente porque isso violaria a regra do octeto.

Lembre-se de que o carbono tem apenas quatro orbitais que formam ligações e, como

consequência, nunca pode formar mais do que quatro ligações:

 

Precisamos primeiro mover a posição da ligação dupla e só então converter a ligação dupla em

uma ligação tripla. A posição da ligação dupla pode ser alterada por meio da técnica discutida

anteriormente no capítulo — adição seguida de eliminação:

Preste atenção na regioquímica em cada caso. Na primeira etapa, uma adição anti-Markovnikov

de HBr é necessária, portanto, peróxidos são necessários. Em seguida, na segunda etapa, o

produto de Hofmann (o alqueno menos substituído) é necessário, portanto, uma base

estereoquimicamente impedida é necessária:

 

Vamos resumir o que temos até agora, trabalhando para a frente.

 

Para realizar a etapa que está faltando, uma ligação dupla deve ser convertida em uma ligação

tripla. Mais uma vez, esta é uma das técnicas revistas anteriormente neste capítulo. Essa

transformação é obtida através de bromação do alqueno seguida por duas reações sucessivas de

eliminação para produzir um alquino.

 

Em resumo, a transformação desejada pode ser conseguida com os seguintes reagentes:

PRATICANDO

o que você aprendeu

 

12.13 Proponha uma síntese plausível para cada uma das seguintes transformações:

 

APLICANDO

o que você aprendeu

 

12.14 Usando acetileno como sua única fonte de átomos de carbono, proponha uma síntese

do trans-5-deceno:

 

12.15 Usando acetileno como sua única fonte de átomos de carbono, proponha uma síntese

do cis-3-deceno: