■ Medicamente Falando | Identificação do Farmacóforo

FIGURA 2.2

 

Representações comuns que mostram a tridimensionalidade para substâncias cíclicas, acíclicas e bicíclicas.

 

medicamente

Identi cação do Farmacóforo

falando

 

Como mencionado na abertura deste capítulo, existem muitas técnicas que os

cientistas empregam no projeto de novos fármacos. Uma dessas técnicas,

chamada de modi cação da substância protótipo, envolve a modi cação da

estrutura de uma substância conhecida como tendo propriedades medicinais desejáveis. A

substância conhecida “orienta” o caminho para o desenvolvimento de outras substâncias

semelhantes e por isso é chamada de substância protótipo. A história da mor na fornece um

bom exemplo desse processo.

A mor na é um analgésico (um supressor da dor) muito potente conhecido por atuar sobre

o sistema nervoso central como um depressor (causando a sedação e função respiratória mais

lenta) e como um estimulante (aliviando sintomas de ansiedade e causando um estado geral de

euforia). Como a mor na provoca dependência, ela é usada principalmente para o tratamento

de curto prazo da dor aguda e para doentes terminais que sofrem de dor extrema. As

propriedades analgésicas da mor na têm sido exploradas por mais de um milênio. Ela é o

componente principal do ópio, obtido a partir das vagens de sementes imaturas da papoula,

uma planta chamada Papaver somniferum. A mor na foi isolada do ópio pela primeira vez em

1803, e, em meados de 1800, foi muito usada para controlar a dor durante e após

procedimentos cirúrgicos. Ao nal da década de 1800, as propriedades de dependência da

mor na se tornaram aparentes, o que alavancou a busca de analgésicos que não provocassem

dependência.

Em 1925, a estrutura da mor na foi corretamente determinada. Esta estrutura funcionou

como uma substância protótipo e foi modi cada para produzir outras substâncias com

propriedades analgésicas. As modi cações iniciais foram focadas na substituição dos grupos

hidroxila (OH) por outros grupos funcionais. Exemplos incluem a heroína e a codeína. A heroína

apresenta maior atividade do que a mor na e causa dependência extrema. A codeína mostra

menor atividade do que a mor na e provoca menos dependência. A codeína é atualmente

utilizada como analgésico e supressor da tosse.

Em 1938, as propriedades analgésicas da meperidina, também conhecida como Demerol,

foram fortuitamente descobertas. De acordo com a história, a meperidina foi originalmente

preparada para funcionar como um agente antiespasmódico (para suprimir espasmos

musculares). Quando administrada a camundongos, ela curiosamente fez com que as caudas

dos ratinhos cassem eretas. Já se sabia que a mor na e substâncias a ns produziam um efeito

semelhante em ratinhos, de modo que a meperidina foi testada mais tarde e descobriu-se que

ela tinha propriedades analgésicas. Esta descoberta gerou muito interesse, fornecendo novas

perspectivas na busca de outros analgésicos. Ao comparar as estruturas da mor na, da

meperidina e dos seus derivados, os cientistas foram capazes de determinar quais as

características estruturais essenciais para a atividade analgésica. Essas características estruturais

são vistas a seguir em vermelho:

 

Quando a mor na é representada desta maneira, a sua semelhança estrutural com a

meperidina torna-se mais aparente. Especi camente, as ligações indicadas em vermelho

representam a parte de cada substância responsável pela atividade analgésica. Esta parte da

substância é chamada farmacóforo. Se qualquer parte do farmacóforo for removida ou alterada,

a substância resultante não será capaz de se ligar ao receptor biológico apropriado, e a

substância não exibe propriedades analgésicas. O termo auxoforo refere-se ao resto da

substância (as ligações mostradas em preto na gura anterior). A remoção de qualquer dessas

ligações pode ou não afetar a força com a qual o farmacóforo se liga ao receptor, afetando assim

a potência analgésica da substância. Quando se está modi cando uma substância protótipo, as

regiões auxofóricas são as partes-alvo para modi cação. Por exemplo, as regiões auxofóricas da

mor na foram modi cadas para desenvolver a metadona e a etor na.

 

A metadona: desenvolvida na Alemanha durante a Segunda Guerra Mundial, é usada para tratar

dependentes de heroína que sofrem de sintomas de abstinência. A metadona liga-se ao mesmo

receptor que a heroína, mas tem um tempo maior de retenção no corpo, permitindo assim que o

corpo lide com os níveis decrescentes do fármaco que normalmente causam sintomas de

abstinência. A etor na é mais de 3000 vezes mais potente do que a mor na e é utilizada

exclusivamente em medicina veterinária para imobilizar elefantes e outros mamíferos de

grande porte.

Os cientistas estão constantemente à procura de novas substâncias protótipo. Em 1992,

pesquisadores do NIH (National Institutes of Health) em Bethesda, Maryland (EUA), isolaram a

epibatidina da pele da rã equatoriana, Epipedobates tricolor. Veri cou-se que a epibatidina é um

analgésico 200 vezes mais potente do que a mor na. Estudos adicionais indicaram que a

epibatidina e a mor na se ligam a diferentes receptores. Esta descoberta é muito interessante,

uma vez que signi ca que a epibatidina pode servir como uma nova substância protótipo.

Embora esta substância seja muito tóxica para uso clínico, um número signi cativo de

pesquisadores está atualmente trabalhando para identi car o farmacóforo da epibatidina e para

desenvolver derivados não tóxicos. Esta é uma área de pesquisa que parece de fato promissora.

VERIFICAÇÃO CONCEITUAL

 

 

2.20 Acredita-se que a troglitazona, a rosiglitazona e a pioglitazona, todos fármacos

antidiabéticos introduzidos no mercado no nal da década de 1990, atuem sobre o mesmo

receptor:

(a) Com base nessas estruturas, tente identi car o farmacóforo provável responsável pela

atividade antidiabética desses fármacos.

 

(b) Considere a estrutura da rivoglitazona (vista a seguir). Esta substância está sendo estudada

como tendo potencial atividade antidiabética. Baseado em sua análise do farmacóforo

provável, você acredita que a rivoglitazona apresenta propriedades antidiabéticas?