Química Orgânica: Volume 1 (2ª Edição)
■ Medicamente Falando | Distribuição de Fármacos e pKa
maioria das moléculas de dicetona é desprotonada (apenas uma em cada um milhão não é
desprotonada). Podemos concluir a partir desta análise, que o hidróxido é uma base adequada
para realizar esta desprotonação.
PRATICANDO
o que você aprendeu
3.10 Determine a posição de equilíbrio para cada reação ácido-base vista a seguir:
APLICANDO
o que você aprendeu
3.11 O hidróxido não é uma base adequada para desprotonar o acetileno:
Explique por que não. Você pode propor uma base que seria adequada?
é necessário PRATICAR MAIS? Tente Resolver o Problema 3.48
medicamente Distribuição de Fármacos e pKa
falando
A maioria dos fármacos vai suportar um longo percurso antes de chegar ao local
de ação. Esse percurso envolve várias transições entre ambientes polares e
apolares. A m de que um fármaco atinja o seu objetivo, ele tem que ser capaz de
ser distribuído em ambos os tipos de ambientes ao longo do percurso. A capacidade de um
fármaco em trocar de ambiente é, na maioria dos casos, um resultado direto das suas
propriedades ácido-base. De fato, atualmente a maioria dos fármacos são ácidos ou bases e,
como tal, estão em equilíbrio entre as formas carregada e não carregada. Como um exemplo,
considere a estrutura da aspirina e da sua base conjugada:
No equilíbrio anterior, o lado esquerdo representa a forma não carregada da aspirina, enquanto
o lado direito representa a forma carregada (a base conjugada). A posição deste equilíbrio, ou a
porcentagem de ionização, dependerá do pH da solução. O pKa da aspirina é de
aproximadamente 3,0. Em um pH de 3,0 (quando o pH = pKa), a aspirina e a sua base conjugada
estarão presentes em quantidades iguais. Isto é, ocorre uma ionização de 50%. Em um pH
abaixo de 3, a forma não carregada irá predominar. Em um pH acima de 3,0, a forma carregada
vai predominar.
Com isso em mente, considere o percurso que a aspirina faz depois de ser ingerida. Este
percurso começa no estômago, onde o pH pode ser tão baixo quanto 2. Sob essas condições
muito ácidas, a aspirina está principalmente na sua forma não carregada. Isto é, a quantidade
de base conjugada presente é muito pequena. A forma não carregada da aspirina é absorvida
pelo ambiente apolar da mucosa gástrica do estômago e da mucosa intestinal no trato
intestinal. Depois de passar através destes ambientes apolares, as moléculas de aspirina entram
no sangue, que é um ambiente (aquoso) polar com um pH de aproximadamente 7,4. Neste pH,
a aspirina existe principalmente sob a forma carregada (a base conjugada), e é distribuída por
todo o sistema circulatório sob esta forma. Em seguida, a m de passar pela barreira sangue-
cérebro, ou por uma membrana celular, as moléculas têm de ser convertidas mais uma vez na
forma não carregada, para que possam passar através dos ambientes necessariamente apolares.
O fármaco é capaz de atingir o alvo com sucesso devido à sua capacidade de existir em duas
formas diferentes (carregada e não carregada). Esta capacidade permite que ele passe através
de ambientes polares, bem como por ambientes apolares.
O processo anterior (aspirina) foi um exemplo de um ácido que alcança a biodistribuição
como um resultado da sua capacidade de perder um próton. Ao contrário, alguns fármacos são
bases e eles atingem a biodistribuição como resultado da sua capacidade em receber um próton.
Por exemplo, a codeína (discutida no capítulo anterior) pode funcionar como uma base e aceitar
um próton:
Mais uma vez, o fármaco existe em duas formas: carregada e não carregada. Mas neste caso um
pH baixo favorece a forma carregada em vez da forma não carregada. Considere o percurso que é
feito pela codeína depois de ser ingerida. O fármaco encontra primeiro o ambiente ácido do
estômago, onde é protonado e existe principalmente na sua forma carregada:
Com um pKa de 8,2, a forma carregada predomina em pH baixo. Ela não pode passar através de
ambientes apolares e não é, portanto, absorvida pela mucosa gástrica do estômago. Quando o
fármaco atinge as condições básicas do intestino, é desprotonado e a forma não carregada
predomina. Só então ele pode passar com uma velocidade considerável para um ambiente
apolar.
Por conseguinte, a e cácia de qualquer fármaco é altamente dependente das suas
propriedades ácido-base. Isso deve ser levado em conta na concepção de novos fármacos. É
certamente importante que um fármaco possa se ligar com o seu receptor-alvo, mas é
igualmente importante que as suas propriedades ácido-base permitam que ele chegue ao
receptor de forma e ciente.
VERIFICAÇÃO CONCEITUAL
3.12 Aminoácidos, tais como a glicina, são os principais blocos de construção das proteínas e
serão discutidos em mais detalhes no Capítulo 25, do Volume 2. No pH do estômago, a glicina
existe predominantemente em uma forma protonada na qual existem dois prótons ácidos de
interesse. Os valores do pKa para esses prótons são vistos ao lado. Utilizando essa informação,
represente a forma da glicina que predominam no pH siológico de 7,4.