■ Medicamente Falando | A Síntese Completa da Vitamina B12

é necessário PRATICAR MAIS? Tente Resolver os Problemas 12.19–12.26

 

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falando A Síntese Completa da Vitamina B12

 

A história da vitamina B12 começou quando os médicos re-conheceram que a

anemia, uma doença fatal causada por uma baixa concentração de células

vermelhas do sangue, podia frequentemente ser tratada e cazmente

alimentando-se o paciente com fígado. Esta descoberta provocou uma corrida para extrair as

substâncias no fígado e isolar a vitamina capaz de tratar algumas formas de anemia. Em 1947, a

vitamina B12 foi isolada e puri cada, por Ed Rickes (um cientista trabalhando na empresa

química Merck), na forma de cristais de cor vermelhoprofundo. Os esforços se concentraram

então na determinação da estrutura. Algumas características estruturais foram inicialmente

elucidadas, mas a estrutura completa foi determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin (Oxford

University, Inglaterra), utilizando cristalogra a de raios X. Ela encontrou que a estrutura da

vitamina B12 é construída sobre um anel corrina, que é semelhante ao anel de por rina presente

na cloro la, o pigmento verde que as plantas usam para a fotossíntese (veja a gura presente

neste boxe).

O anel corrina da vitamina B12 é também constituído por quatro heterociclos (anéis

 

contendo um heteroátomo, tal como o nitrogênio), unidos entre si em um macrociclo.

Entretanto, o anel corrina da vitamina B12 é construído em torno de um átomo de cobalto central

em vez de o magnésio da cloro la, e a vitamina B12 contém muito mais centros de quiralidade

do que a cloro la. A determinação desta estrutura complexa expandiu os limites da

cristalogra a de raios X, que até então não havia sido utilizada para elucidar uma estrutura tão

complexa. Hodgkin foi uma pioneira no campo da cristalogra a de raios X e identi cou as

estruturas de muitas e importantes substâncias bioquímicas. Por seus esforços, ela foi premiada

com o Prêmio Nobel de Química, em 1964.

Com a estrutura da vitamina B12 elucidada, o palco estava montado para a sua síntese

completa. Nessa época, a complexidade da vitamina B12 representava o maior desa o para os

químicos orgânicos sintéticos, e um par de talentosos químicos orgânicos sintéticos achou esse

desa o irresistível. Robert B. Woodward (Harvard University, EUA) já era o principal personagem

no campo da síntese em química orgânica, com suas sínteses completas bem-sucedidas de

muitos e importantes produtos naturais, incluindo quinino (usado no tratamento da malária),

colesterol e cortisona (esteroides que serão discutidos na Seção 26.6, do Volume 2), estricnina

(veneno), reserpina (um tranquilizante) e cloro la. Com essas conquistas impressionantes em

seu currículo, Woodward ansiosamente abraçou o desa o da vitamina B12. Ele começou a

trabalhar nos métodos para a construção do anel corrina, bem como da estereoquimicamente

exigente cadeia lateral. Enquanto isso, Albert Eschenmoser (na ETH em Zurique, Suíça) também

estava trabalhando em uma síntese da vitamina B 12. Entretanto, os dois pesquisadores estavam

desenvolvendo diferentes estratégias para a construção do anel corrina. A rota A → B de

Woodward envolvia a formação do macrociclo entre os anéis A e B, enquanto a rota A → D de

Eschenmoser envolvia a formação do macrociclo entre os anéis A e D:

 

Durante o desenvolvimento de cada um dos caminhos reacionais, surgiram obstáculos

inesperados que exigiram o desenvolvimento de novas estratégias e técnicas. Por exemplo,

Eschenmoser tinha demonstrado com sucesso um método para o acoplamento de heterociclos,

permitindo a construção de um sistema corrina simples (sem os grandes grupos laterais

volumosos encontrados na vitamina B12), no entanto, esta abordagem falhou para acoplar os

heterociclos que precisavam ser unidos para formar o anel corrina da vitamina B12. Esta falha foi

atribuída ao impedimento estérico dos substituintes em cada heterociclo. Para contornar o

problema, Eschenmoser desenvolveu um método engenhoso através do qual ele uniu dois anéis

em conjunto com uma ponte provisória de enxofre. Ao fazer isso, o processo tornou-se um

processo de acoplamento intramolecular, em vez de um processo intermolecular (veja

anteriormente).

A ponte de enxofre foi prontamente eliminada durante o processo de acoplamento, e o

processo global se tornou conhecido como “contração de sulfeto.” Este é apenas um exemplo das

soluções criativas que os químicos sintéticos têm de desenvolver quando uma rota de síntese

planejada falha. Uma série de obstáculos ainda teve que ser enfrentada por Woodward e

Eschenmoser, e uma parceria foi feita em 1965 para enfrentar o problema juntos. Na verdade,

esse foi o mesmo ano em que Woodward foi agraciado com o Prêmio Nobel de Química por suas

contribuições para o campo da química orgânica sintética.

Woodward e Eschenmoser continuaram a trabalhar juntos por mais sete anos, muitas vezes

passando um ano inteiro otimizando as condições para uma etapa individual. O esforço in-tenso,

que envolveu cerca de 100 alunos de pós-graduação que trabalharam por uma década, acabaria

por ser recompensado. A equipe de Woodward completou a montagem da cadeia lateral

estereoquimicamente exigente, e os dois grupos combinaram alguns dos melhores métodos e

práticas desenvolvidos durante estudos destinados a construção do sistema corrina. As peças

foram nalmente unidas entre si, e a síntese foi completada para produzir a vitamina B 12, em

1972. Este marco representa uma das maiores conquistas da história da química orgânica

sintética, e demonstrou que os químicos orgânicos podiam produzir uma substância,

independentemente da complexidade, desde que tivessem tempo su ciente.

Durante sua jornada em direção à síntese completa da vitamina B12, Woodward encontrou

 

uma classe de reações que eram conhecidas ocorrerem com resultados estereoquímicos

inexplicáveis. Junto com seu colega Roald Hoffmann, ele desenvolveu uma teoria e um conjunto

de regras que conseguiam explicar os resultados estereoquímicos de toda uma área da química

orgânica chamada reações pericíclicas. Essa classe de reações será abordada no Capítulo 17, do

Volume 2, juntamente com as chamadas regras de Woodward-Hoffmann utilizadas para

descrever e prever os resultados estereoquímicos para essas reações. O desenvolvimento dessas

regras levou a outro Prêmio Nobel, em 1981, que provavelmente Woodward dividiria se não

tivesse morrido dois anos antes.

A história da vitamina B12 é um maravilhoso exemplo de como a química orgânica avança.

Durante a síntese completa de uma substância estruturalmente complexa, existe

inevitavelmente um ponto em que a rota planejada falha, requerendo um método criativo para

contornar o obstáculo. Desse modo, novas ideias e técnicas estão constantemente sendo

desenvolvidas. Nas décadas seguintes, desde a síntese completa da vitamina B12, milhares de

alvos sintéticos, a maioria deles farmacêuticos, foram atingidos. Novas técnicas, reagentes e

princípios constantemente surgem a partir desses empreendimentos. Com o tempo, os alvos

sintéticos estão cando mais e mais complexos, e os principais pesquisadores no campo da

química orgânica estão constantemente expandindo os limites da química orgânica sintética,

que continua a evoluir diariamente.