Química Orgânica: Volume 1 (2ª Edição)
■ Medicamente Falando | Fármacos e Suas Conformações
4.21 Compare as três conformações alternadas do etilenoglicol. A conformação anti do
etilenoglicol não é a conformação de menor energia. As outras duas conformações alternadas têm
realmente menos energia do que a conformação anti. Sugira uma explicação.
é necessário PRATICAR MAIS? Tente Resolver os Problemas 4.47, 4.59
medicamente
Fármacos e Suas Conformações
falando
Lembre-se do Capítulo 2 de que um fármaco vai se ligar a um receptor biológico se
o fármaco possuir um arranjo tridimensional especí co dos grupos funcionais,
chamado de farmacóforo. Por exemplo, o farmacóforo da mor na é mostrado ao
lado em vermelho.
A mor na é uma molécula muito rígida, pois ela tem muito poucas ligações que sofrem
rotação livre. Como resultado, o farmacóforo está xo. Em contraste, as moléculas exíveis são
capazes de adotar uma variedade de conformações, e apenas algumas dessas conformações
podem se ligar ao receptor. Por exemplo, a metadona tem muitas ligações simples, cada uma das
quais sofre rotação livre (veja ao lado).
A metadona é utilizada para o tratamento de viciados em heroína sofrendo de sintomas de
abstinência. A metadona se liga ao mesmo receptor que a heroína, e acreditase que a conformação
ativa é aquela em que a posição dos grupos funcionais corresponde ao farmacóforo da heroína (e
mor na):
Outras conformações, mais abertas da metadona são provavelmente incapazes de se ligar ao
receptor.
Isso explica como é possível que uma droga produza vários efeitos siológicos. Em muitos
casos, uma conformação se liga a um receptor, enquanto outra conformação se liga a um receptor
totalmente diferente. Flexibilidade conformacional é, portanto, um aspecto importante para o
estudo de como os fármacos se comportam em nossos corpos.
Como foi mencionado na abertura deste capítulo, a exibilidade conformacional recebeu
recentemente muita atenção na concepção de novas substâncias para o tratamento de infeções
virais. Para tratar os sintomas de um vírus, é preciso estudar a estrutura e comportamento desse
vírus em particular e, em seguida, conceber fármacos que interferem com as principais etapas do
processo de replicação desse vírus.
A maioria das pesquisas antivirais tem sido centrada na criação de fármacos para tratar as
infeções virais que são fatais, como o HIV. Muitos fármacos anti-HIV foram desenvolvidos ao longo
das últimas décadas. No entanto, esses fármacos não são 100% e cazes porque o HIV pode sofrer
mutações genéticas que efetivamente alteram a geometria da cavidade onde se acredita que os
fármacos se liguem. A nova cepa do vírus é então resistente aos fármacos, porque os fármacos não
podem se ligar com seus receptores-alvo.
Uma nova classe de substâncias, mostrando exibilidade conformacional, parece fugir do
problema da resistência aos fármacos. Um exemplo, chamado rilpivirina, apresenta cinco ligações
simples cuja rotação conduz a uma mudança conformacional:
As ligações mostradas em vermelho podem sofrer rotação sem um aumento signi cativo de
energia, tornando a substância muito exível. A exibilidade da rilpivirina lhe permite ligar-se ao
receptor desejado e tolerar alterações na geometria da cavidade resultantes da mutação do vírus.
Dessa forma, a rilpivirina faz com que seja mais difícil que o vírus desenvolva resistência a ela.
A rilpivirina foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration, EUA) em 2011.
Substâncias como a rilpivirina mudaram a forma como os cientistas abordam a concepção de
fármacos antivirais. Agora está claro que a exibilidade conformacional desempenha um papel
importante na concepção de fármacos e cazes.