Química Orgânica: Volume 1 (2ª Edição)
■ Medicamente Falando | Síntese Total do Taxol
Várias Respostas Corretas
Lembre-se de que a maioria dos problemas de síntese terá inúmeras
respostas corretas. Como um exemplo, a hidratação anti-Markovnikov de
um alqueno pode ser realizada através de qualquer uma das duas rotas
possíveis vistas a seguir:
A primeira rota de síntese representa a hidroboração-oxidação do alqueno
para produzir a adição anti-Markovnikov da água. A segunda rota de
síntese representa uma adição radicalar (anti-Markovnikov) de HBr seguida
por uma reação S N2 para substituir o halogênio por um grupo hidroxila.
Cada uma dessas rotas representa uma síntese válida. À medida que
aprendermos mais reações, se tornará mais comum encontrarmos problemas
de síntese com várias respostas perfeitamente corretas. O objetivo deve ser
sempre a eficiência. Uma síntese de três etapas será geralmente mais
eficiente do que uma síntese de 10 etapas.
medicamente
Síntese Total do Taxol
falando
Taxol é um potente agente anticancerígeno que foi isolado pela primeira vez a
partir da casca da árvore do teixo do Pací co (Taxus brevifolia), em 1967. A
estrutura do taxol, também conhecido como paclitaxel, não foi elucidada até 1971, e o seu
potencial anticancerígeno só foi inteiramente compreendido no nal da década de 1970. O Taxol
impede o crescimento do tumor, inibindo a divisão celular, ou mitose, em alguns tipos de células
cancerosas; e em outros tipos de células cancerosas ele induz a morte celular, ou apoptose. O
Taxol é agora comumente prescrito para o tratamento de cânceres de mama e de ovário.
Um dos maiores desa os associados ao uso de Taxol como um fármaco anticancerígeno é a
pequena quantidade que é produzida pela árvore de teixo do Pací co, que é rara. Uma árvore
produz em média um pouco mais de 0,5 g de Taxol, e é necessário pelo menos 2 g para tratar
apenas um paciente. Além disso, pode levar até 100 anos para o teixo do Pací co amadurecer e
ele só é encontrado em regiões de clima temperado, como a região Noroeste do Pací co dos
Estados Unidos. Por essas razões, o teixo do Pací co não pode servir como uma fonte prática de
taxol para uso clínico.
Para lidar com a falta de fornecimento de Taxol, vários esforços foram realizados para
identi car uma fonte natural alternativa ou um método para a sua preparação. A complicada
estrutura do Taxol se tornou um alvo especialmente desa ador para os químicos que se
especializam na síntese de produtos naturais complexos. No início de 1994, dois grupos de
pesquisa, um liderado por Robert Holton da Florida State University e outro liderado por
Kyriacos Nicolaou do Scripps Research Institute, na Califórnia, informaram (com diferença de
dias um do outro) a síntese do Taxol a partir de precursores simples. Embora ambas as rotas de
síntese produzam Taxol, cada método envolvia várias etapas complicadas que seriam
demoradas e caras para utilização na produção das grandes quantidades de Taxol necessário
para o tratamento contra o câncer. Por exemplo, a síntese do Taxol de Holton dava um
rendimento total de cerca de 5%. Entretanto, essas duas sínteses serviram para um propósito
essencial, pois elas ajudaram a con rmar que a estrutura proposta para o Taxol natural estava
de fato correta.
Apesar do sucesso das rotas sintéticas para o Taxol, os químicos continuaram a procurar
outros métodos para produzir o su ciente da substância para aplicações clínicas. A pesquisa de
outras fontes naturais de Taxol (ou substâncias relacionadas) resultou na identi cação da 10-
desacetilbacatina III nas folhas (agulhas) do teixo europeu Taxus baccata, uma árvores perene
comum em grandes partes da Europa:
Essa substância é semelhante em estrutura ao Taxol, e ela pode ser facilmente convertida por
meio de uma transformação química que foi utilizada pelo grupo de Holton nas etapas nais da
sua síntese do Taxol. Como a 10-desacetilbacatina III pode ser isolada a partir das agulhas, a
planta sobrevive ao processo de colheita e pode continuar a produzir mais agulhas, tornando-a
uma fonte sustentável de 10-desacetilbacatina III. Mais importante ainda, a descoberta de uma
fonte de 10-desacetilbacatina III facilitou o desenvolvimento de análogos do taxol com
atividade biológica diferente. Um exemplo é o Taxotere, também conhecido como docetaxel,
que pode ser facilmente preparado a partir da 10-desacetilbacatina III. O Taxotere é muito e caz
no tratamento de certos tipos de câncer de mama e câncer de pulmão em que o Taxol é menos
efetivo no tratamento.