O Sistema Genético‑DNA Controla a Reprodução Celular

O SISTEMA GENÉTICO-DNA CONTROLA A

REPRODUÇÃO CELULAR

 

A reprodução celular é outro exemplo do papel ubíquo que o sistema

genético-DNA exerce em todos os processos da vida. Os genes e seus

mecanismos reguladores determinam as características de crescimento das

células e, também, quando ou se essas células se dividirão para formar

novas células. Dessa forma, o sistema genético controla cada estágio do

desenvolvimento do ser humano, do ovo, uma só célula fertilizada, até o

organismo completo e funcionante. Assim, se existe algum tema central da

vida, esse é o sistema genético-DNA.

 

Ciclo de Vida da Célula

 

O ciclo de vida da célula é o período desde a reprodução celular até a

próxima reprodução da célula. Quando células de mamíferos não são

inibidas e se reproduzem o mais rápido que podem, esse ciclo de vida pode

ser de apenas 10 a 30 horas. É encerrado por uma série de eventos físicos

distintos, denominada mitose, que resulta na divisão da célula em duas

novas células-filhas. Os eventos da mitose são mostrados na Figura 3-14 e

são descritos mais adiante. O estágio de mitose propriamente dito, porém,

dura cerca de 30 minutos, de forma que mais de 95% do ciclo de vida das

células de reprodução rápida são representados pelo intervalo entre as

mitoses, chamado interfase.

Exceto em condições especiais de rápida reprodução celular, fatores

inibitórios quase sempre tornam lento ou cessam o ciclo de vida da célula.

Portanto, diferentes células do corpo têm períodos do ciclo de vida que

variam de 10 horas, para células da medula óssea altamente estimuladas, até

o período de duração da vida do corpo humano para a maioria das células

nervosas.

Figura 3-14. Estágios da reprodução celular. A, B e C, Prófase. D, Prometáfase. E, Metáfase. F, Anáfase. G e H, Telófase.

A Reprodução Celular Começa com a Replicação do

DNA

 

Assim como em quase todos os outros eventos importantes na célula, a

reprodução começa no próprio núcleo. O primeiro passo é a replicação

(duplicação) de todo o DNA nos cromossomos. Somente depois de ocorrer

esta replicação é que pode ocorrer a mitose.

O DNA começa a se duplicar cerca de 5 a 10 horas antes da mitose, e a

duplicação é completada em 4 a 8 horas. O resultado da duplicação é a

formação de duas réplicas idênticas de todo o DNA. Essas réplicas vão ser

o DNA das duas novas células-filhas que serão formadas pela mitose.

Depois da replicação do DNA, ocorre outro período, de 1 a 2 horas, antes

do início abrupto da mitose. Mesmo durante esse período, alterações

preliminares que levarão ao processo mitótico começam a ocorrer.

 

Eventos Químicos e Físicos da Replicação de DNA. O DNA é

replicado de maneira muito semelhante à forma que o RNA é transcrito do

DNA, exceto por algumas importantes diferenças:

1. Ambas as fitas de DNA em cada cromossomo são replicadas, não

apenas uma delas.

2. Ambas as fitas inteiras da hélice de DNA são replicadas de ponta a

ponta, em vez de pequenas porções dela, como ocorre na transcrição do

RNA.

3. As principais enzimas para a replicação do DNA formam o complexo

de múltiplas enzimas chamado DNA polimerase que é comparável à

RNA polimerase. A DNA polimerase se adere e se move ao longo da fita

molde de DNA, enquanto outra enzima, a DNA ligase, catalisa a ligação

dos sucessivos nucleotídeos do DNA uns aos outros, usando ligações de

fosfato de alta energia para energizar essas ligações.

4. A formação de cada nova fita de DNA ocorre, simultaneamente, em

centenas de segmentos ao longo de cada uma das fitas da hélice, até que

toda ela seja replicada. Então, as extremidades das subunidades são

unidas pela enzima DNA-ligase.

5. Cada fita de DNA recém-formada permanece aderida por pontes de

hidrogênio soltas ao filamento de DNA original, que serviu como molde.

As duas fitas então se enrolam em hélice.

6. Como as hélices de DNA em cada cromossomo têm aproximadamente

6 centímetros de comprimento e milhões de voltas da hélice, seria

impossível para as duas hélices de DNA recém-formadas se

desenrolarem uma da outra se não houvesse um mecanismo especial.

Esse desenrolamento é conseguido por meio de enzimas que

periodicamente cortam cada hélice ao longo de seu comprimento, giram

cada segmento o suficiente para causar a separação e depois emendam a

hélice. Assim, as duas novas hélices ficam desenroladas.

 

Reparo de DNA, “Leitura de Prova” de DNA e “Mutação”.

Durante mais ou menos uma hora, entre a replicação do DNA e o início da

mitose, há um período de reparo bastante ativo e de “leitura de prova” das

fitas de DNA. Onde nucleotídeos inapropriados foram pareados aos

nucleotídeos da fita molde original, enzimas especiais cortam as áreas

defeituosas e as substituem por nucleotídeos complementares adequados.

Esse processo de reparação, que é conseguido pelas mesmas DNA

polimerases e DNA ligases que são usadas na replicação é chamado de

leitura de prova do DNA.

Como consequência do reparo e da leitura de prova, o processo de

transcrição raramente comete um erro. Quando existe erro, tem-se uma

mutação. A mutação causa a formação de proteína anormal na célula,

substituindo a proteína necessária, geralmente levando ao funcionamento

anormal da célula e, às vezes, até mesmo à morte celular. Contudo, devido ao fato de existirem 30.000 ou mais genes no genoma humano e de que o

período de uma geração humana é de cerca de 30 anos, seriam esperadas até

10 ou mais mutações na passagem do genoma dos pais para o filho. Como

proteção extra, entretanto, cada genoma humano contém dois conjuntos

distintos de cromossomos com genes quase idênticos. Assim, um gene

funcional de cada par está quase sempre disponível para o filho, a despeito

das mutações.

 

CROMOSSOMOS E SUAS REPLICAÇÕES

 

As hélices de DNA, no núcleo, são empacotadas nos cromossomos. A

célula humana contém 46 cromossomos, dispostos em 23 pares. No par, a

maioria dos genes em um dos cromossomos é idêntica ou quase idêntica aos

genes do outro cromossomo; portanto, geralmente se pode afirmar que os

genes existem em pares, embora nem sempre seja este o caso.

Além do DNA, existe grande quantidade de proteínas no cromossomo,

compostas principalmente de histonas, diversas moléculas pequenas com

cargas elétricas positivas. As histonas são organizadas em grande número

de estruturas em forma de carretel. Pequenos segmentos da hélice de DNA

se enrolam sequencialmente nessas estruturas.

As estruturas de histona desempenham papel importante na regulação da

atividade do DNA, pois enquanto o DNA estiver bem empacotado, ele não

poderá funcionar como molde para a formação de RNA ou para a

replicação de novo DNA. Algumas das proteínas reguladoras são capazes

de afrouxar o empacotamento do DNA pelas histonas do DNA e assim

permitir que pequenos segmentos formem RNA.

Várias outras proteínas, além das histonas, também são componentes

importantes dos cromossomos, funcionando como proteínas estruturais

cromossômicas e, quando associadas à maquinaria de regulação gênica,

como ativadores, inibidores e enzimas.

A replicação completa dos cromossomos ocorre poucos minutos após a

replicação das hélices de DNA ser concluí da; as novas hélices de DNA

reúnem novas moléculas necessárias de proteína. Os dois cromossomos

recém-formados permanecem aderidos um ao outro (até o momento da

mitose) no ponto chamado centrômero, localizado próximo aos seus

centros. Esses cromossomos duplicados, porém ainda aderidos, são

chamados cromátides.

 

MITOSE CELULAR

 

O processo próprio pelo qual a célula se divide em duas novas células é

chamado mitose. Uma vez que cada cromossomo tenha sido duplicado para

formar as duas cromátides, em muitas células, a mitose segue

automaticamente em questão de 1 ou 2 horas.

 

Aparelho Mitótico: Função dos Centríolos. Um dos primeiros

eventos da mitose ocorre no citoplasma, durante a última parte da interfase,

em torno de pequenas estruturas denominadas centríolos. Como mostra

a Figura 3-14, dois pares de centríolos ficam juntos, próximos a um dos

polos do núcleo. Esses centríolos, como o DNA e os cromossomos, também

foram replicados durante a interfase, geralmente logo antes da replicação do

DNA. Cada centríolo é um pequeno corpo cilíndrico de cerca de 0,4

micrômetro de comprimento e de 0,15 micrômetro de diâmetro; consiste

principalmente em nove estruturas tubulares paralelas, organizadas em

forma de cilindro. Os dois centríolos de cada par formam ângulos retos

entre si. Cada par de centríolos, juntamente com o material pericentriolar

aderido, é chamado de centrossomo.

Pouco antes que a mitose ocorra, os dois pares de centríolos começam a se

separar um do outro. Esse movimento é causado pela polimerização de

microtúbulos de proteína que crescem entre os respectivos pares de centríolos e, por fim, os separa. Ao mesmo tempo, outros microtúbulos

crescem radialmente de cada par de centríolos, formando estrela espinhosa,

denominada áster, em cada extremidade da célula. Alguns dos espinhos da

áster penetram na membrana nuclear e ajudam a separar os dois conjuntos

de cromátides durante a mitose. O complexo de microtúbulos, que se

estende entre os dois novos pares de centríolos, é chamado de fuso, e o

conjunto completo de microtúbulos mais os dois pares de centríolos são

chamados aparelho mitótico.

 

Prófase. O primeiro estágio da mitose, chamado prófase, é mostrado

na Figura 3-14A, B e C. Enquanto o fuso está se formando, os

cromossomos do núcleo (que na interfase consistem em fitas frouxamente

enroladas) se condensam em cromossomos bem definidos.

 

Prometáfase. Durante a prometáfase (Fig. 3-14D), os espinhos de

microtúbulos crescendo da áster fragmentam o envelope nuclear. Ao

mesmo tempo, múltiplos microtúbulos da áster aderem às cromátides nos

centrômeros, região em que os pares de cromátides ainda estão ligados

entre si; os túbulos, então, puxam uma cromátide de cada par em direção a

um polo celular e sua parceira para o polo oposto.

 

Metáfase. Durante a metáfase (Fig. 3-14E), as duas ásteres do aparelho

mitótico são empurradas, separando-se. Acredita-se que este empurrão

ocorra porque os espinhos microtubulares das duas ásteres, onde eles se

interdigitam para formar o fuso mitótico, se empurram e se separam. Umas

minúsculas moléculas de proteínas contráteis, chamadas “motores

moleculares”, talvez compostas da proteína actina, se estendam entre os

respectivos fusos e, em uma ação de andar (stepping) semelhante à que

ocorre no músculo, fazem os espinhos deslizar um sobre o outro em

direções opostas. Simultaneamente, as cromátides são firmemente puxadas pelos microtúbulos a elas aderidos para o próprio centro da célula,

alinhando-se para formar a placa equatorial do fuso mitótico.

 

Anáfase. Durante esta fase (Fig. 3-14F), as duas cromátides de cada

cromossomo são separadas no centrômero. Todos os 46 pares de cromátides

são separados, formando dois conjuntos distintos de 46 cromossomos-filhos.

Um desses conjuntos é puxado em direção a uma áster mitótica, e o outro é

puxado em direção à outra áster, enquanto os dois polos da célula em

divisão são empurrados, separando-os ainda mais.

 

Telófase. Na telófase (Fig. 3-14G e H), os dois conjuntos de

cromossomos-filhos estão completamente separados. Então, o aparelho

mitótico se dissolve, e nova membrana nuclear se desenvolve ao redor de

cada conjunto de cromossomos. Essa membrana é formada de partes do

retículo endoplasmático que já estão presentes no citoplasma. Logo após, a

célula é pinçada em duas metades a meio caminho entre os dois núcleos.

Esse pinçamento ocorre em consequência da formação de um anel contrátil

de microfilamentos, compostos de actina e provavelmente de miosina (as

duas proteínas contráteis dos músculos) na região em que a célula se

dividirá, e que acaba por separá-las nas duas células-filhas.

 

CONTROLE DO CRESCIMENTO E DA REPRODUÇÃO

CELULAR

 

Algumas células crescem e se reproduzem sempre, tais como as células da

medula óssea que formam as células sanguíneas, as células das camadas

germinativas da pele e as do epitélio do intestino. Muitas outras células,

entretanto, tais como as células de músculo liso, podem não se reproduzir

por muitos anos. Umas poucas células, tais como os neurônios e a maioria

das células do músculo estriado, não se reproduzem durante a vida inteira

da pessoa, exceto durante o período original de vida fetal.

Em certos tecidos, a insuficiência de alguns tipos de células faz com que

elas cresçam e se reproduzam rapidamente até que sua quantidade seja

novamente apropriada. Por exemplo, em alguns animais jovens, sete oitavos

do fígado podem ser removidos cirurgicamente, e as células remanescentes

crescerão e se dividirão até que a massa hepática retorne ao normal. Esse

mesmo fenômeno ocorre em muitas células glandulares e na maioria das

células da medula óssea, do tecido subcutâneo, do epitélio intestinal e quase

em qualquer outro tecido, com exceção das células muito diferenciadas,

como as nervosas e musculares.

Os mecanismos que mantêm o número adequado dos diferentes tipos de

células no corpo são ainda mal conhecidos. Entretanto, experimentos

demonstraram pelo menos três formas pelas quais o crescimento pode ser

controlado. Primeiro, o crescimento geralmente é controlado por fatores de

crescimento que advêm de outras partes do corpo. Alguns desses fatores de

crescimento circulam no sangue, mas outros se originam nos tecidos

adjacentes. Por exemplo, as células epiteliais de algumas glândulas, como o

pâncreas, não conse guem crescer sem o fator de crescimento derivado do

tecido conjuntivo da própria glândula. Segundo, a maioria das células‐

normais para de crescer quando não existe mais espaço para o crescimento.

Isso ocorre quando as células crescem em culturas de tecidos; elas crescem

até entrarem em contato com objeto sólido e então o crescimento cessa.

Terceiro, células em cultura geralmente param de crescer quando

minúsculas quantidades de suas próprias secreções se acumulam no meio de

cultura. Esse mecanismo também poderia consti tuir um meio de controle de

crescimento por feedback negativo.

 

Os Telômeros Evitam a Degradação dos Cromossomos. Um

telômero é uma região de sequências de nucleotí deos repetidos localizados

em cada extremidade de uma cromátide (Fig. 3-15). Os telômeros atuam

como tampas protetoras que evitam a deterioração do cromossomo durante a divisão celular. Durante a divisão celular, um pequeno pedaço de RNA

“iniciador” primer liga-se à fita de DNA para iniciar a replicação. No

entanto, uma vez que o primer não se liga bem na extremidade da fita de

DNA, a cópia está ausente numa pequena secção do DNA. Em cada divisão

celular, o DNA copiado perde nucleotídeos adicionais da região do

telômero. Dessa forma, as sequências de nucleotídeos fornecidos pelos

telômeros evitam a degradação dos genes perto das extremidades dos

cromossomos. Sem telômeros, os genomas perderiam informação

progressivamente e seriam truncados após cada divisão celular. Assim, os

telômeros podem ser considerados tampões cromossômicos descartáveis

que ajudam a manter a estabilidade dos genes, mas que se conso mem de

forma gradual durante as repetidas divisões celulares.

Cada vez que uma célula se divide, uma pessoa média perde 30 a 200

pares de bases nas extremidades dos telômeros dessa célula. Nas células

sanguíneas humanas, o comprimento dos telômeros está compreendido

entre 8.000 pares de bases ao nascimento e apenas 1.500 nos idosos.

Eventualmente, quando os telômeros atingem um comprimento crítico, os

cromossomos tornam-se instáveis e as células morrem. Acredita-se que esse

processo de encurtamento dos telômeros seja uma das principais causas de

algumas alterações fisiológicas associadas ao envelhecimento. A erosão dos

telômeros pode produzir-se também como consequência de doenças,

especialmente aquelas associadas ao estresse oxidativo e inflamação.

Em algumas células, como as células-tronco da medula óssea ou da pele,

que devem ser substituídas ao longo da vida, ou as células germinativas dos

ovários e testículos, a enzima telomerase adiciona bases às extremidades

dos telômeros para que muitas mais gerações celulares possam ocorrer. No

entanto, na maioria das células do corpo a atividade da telomerase é

geralmente baixa, e depois de várias gerações as células herdam

cromossomos defeituosos, tornam-se senescente e param de se dividir. Esse processo de encurtamento dos telômeros é importante para regular a

proliferação celular e manter a estabilidade gênica. Nas células cancerosas,

a atividade da telomerase é ativada de forma anormal, de modo que o

comprimento dos telômeros é mantido, o que torna possível a replicação

incontrolável das células (Fig. 3-15). Consequentemente, alguns cientistas

propuseram que o encurtamento dos telômeros nos protege do câncer e

outras doenças proliferativas.

 

Figura 3-15. Controle da replicação celular por telômeros e telomerase. Os cromossomos das células estão cobertos nas suas extremidades por telômeros que, na ausência de atividade da telomerase, são encurtados em cada divisão celular até que a célula deixe de se replicar. Consequentemente, a maioria das células do organismo não pode replicar-se indefinidamente. Nas células cancerosas, a telomerase é ativada e o comprimento dos telômeros é mantido de modo que as células continuam a replicar-se de forma incontrolável.