Síntese e Secreção dos Hormônios Metabólicos Tireoidianos

O objetivo deste Capítulo é discutir a formação e a secreção dos

hormônios tireoidianos, as suas funções metabólicas e a regulação de sua

secreção.

 

SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS

METABÓLICOS TIREOIDIANOS

 

Cerca de 93% dos hormônios metabolicamente ativos, secretados pela

tireoide, consistem em tiroxina, e 7% são tri-iodotironina. Entretanto, quase

toda a tiroxina é, por fim, convertida em tri-iodotironina nos tecidos, de

modo que ambas são funcionalmente importantes. As funções desses dois

hormônios são qualitativamente iguais, mas diferem na velocidade e na

intensidade de ação. A tri-iodotironina é cerca de quatro vezes mais potente

que a tiroxina, mas está presente no sangue em menor quantidade e persiste

por um tempo muito curto.

 

ANATOMIA E FISIOLOGIA DA TIREOIDE

 

Como se mostra na Figura 77-1, a tireoide é composta por grande número

de folículos fechados (de 100 a 300 micrômetros de diâmetro), que estão

cheios de uma substância secretora, chamada coloide, e revestidos por

células epiteliais cuboides, que secretam seus produtos para o interior dos

folículos. O coloide é constituído, em sua maior parte, pela grande

glicoproteína tireoglobulina, cuja molécula contém os hormônios

tireoidianos. Uma vez que a secreção chega aos folículos, deve ser

reabsorvida, através do epitélio folicular, para o sangue, a fim de poder

realizar sua função no corpo. O fluxo sanguíneo tireoidiano é cerca de cinco

vezes maior que o peso da glândula a cada minuto, fluxo maior do que

qualquer outra área do corpo, com a possível exceção do córtex adrenal.

A tireoide contém também células C, que secretam calcitonina, um

hormônio que contribui para a regulação da concentração plasmática de

íons cálcio, como discutido no Capítulo 80.

Figura 77-1. Anatomia e aparência microscópica da glândula tireoide, mostrando a secreção da tireoglobulina no interior dos folículos.

 

O IODO É NECESSÁRIO PARA A FORMAÇÃO DE

TIROXINA

Para formar quantidades normais de tiroxina, é necessária a ingestão de

cerca de 50 miligramas de iodo na forma de iodeto a cada ano, ou cerca de

1 mg/semana. Para prevenir a deficiência de iodo, o sal comum de cozinha

é suplementado com cerca de uma parte de iodeto de sódio para cada

100.000 partes de cloreto de sódio.

 

Destino dos Iodetos Ingeridos. Os iodetos ingeridos por via oral são

absorvidos pelo trato gastrointestinal para o sangue aproximadamente do

mesmo modo que o cloreto. Nas condições normais, a maior parte do iodeto

é rapidamente excretada pelos rins, mas por volta de um quinto é

seletivamente removido do sangue circulante pelas células da tireoide e

usado para a síntese dos hormônios tireoidianos.

 

BOMBA DE IODETO — O SIMPORTE DE SÓDIO-IODETO

(CAPTAÇÃO DE IODETO)

 

O primeiro estágio de formação dos hormônios tireoidianos, ilustrado

na Figura 77-2, é o transporte de iodeto do sangue para as células e

folículos glandulares da tireoide. A membrana basal das células tireoidianas

tem a capacidade específica de bombear, ativamente, iodeto para o interior

da célula. Esse bombeamento é realizado pela ação de simporte de sódio-

iodeto, que cotransporta um íon iodeto, junto com dois íons sódio, através

da membrana basolateral (plasma), para a célula. A energia para transportar

iodeto contra o gradiente de concentração vem da bomba de sódio-potássio

adenosina trifosfatase (ATPase), que bombeia sódio para fora da célula, instituindo, desse modo, baixa concentração de sódio intracelular e

gradiente de difusão facilitada para dentro da célula.

Esse processo de concentração do iodeto na célula é chamado captação de

iodeto. Na glândula normal, a concentração de iodeto, gerada pela bomba, é

cerca de 30 vezes maior que a do sangue. Quando a atividade da tireoide

atinge seu máximo, essa concentração pode se elevar para até 250 vezes. A

captação de iodeto pela tireoide é influenciada por diversos fatores, dos

quais o mais importante é o TSH; esse hormônio estimula a atividade da

bomba de iodeto nas células tireoidianas, enquanto a hipofisectomia a reduz

de forma considerável.

O iodeto é transportado para fora das células da tireoide pela membrana

apical para o folículo, por meio de molécula contratransportadora de íons

cloreto-iodeto, chamada pendrina. As células epiteliais da tireoide podem

também secretar tiroglobulina para o folículo que contém aminoácidos de

tirosina a que o iodo vai se ligar, como discutido na seção seguinte.

 

TIREOGLOBULINA E A BIOQUÍMICA DA FORMAÇÃO DE

TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA

 

Formação e Secreção de Tireoglobulina pelas Células da

Tireoide. As células da tireoide são típicas células glandulares secretoras

de proteínas, como ilustrado na Figura 77-2. O retículo endoplasmático e o

aparelho de Golgi sintetizam e secretam para os folículos uma grande

glicoproteína chamada tireoglobulina, com peso molecular de cerca de

335.000.

Cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 70 aminoácidos tirosina,

que são os principais substratos que se combinam com o iodo para formar

os hormônios tireoidianos. Assim, eles se formam no interior da molécula

de tireoglobulina. Isto é, os hormônios tiroxina e tri-iodotironina são

formados a partir dos aminoácidos tirosina e formam parte da molécula de tireoglobulina durante a síntese dos hormônios tireoidianos, até mesmo

enquanto estão armazenados no coloide folicular.

 

Figura 77-2. Mecanismos celulares da tireoide para o transporte de iodo, formação de tiroxina e tri-iodotironina e liberação desses hormônios no sangue. DIT, di-iodotirosina; I−,

íon iodeto; I , iodo; MIT, monoiodotirosina; NIS, simporte de sódio- iodeto; RE, retículo 2

endoplasmático; RT , tri-iodotironina reverso; T , tri-iodotironina; T , tiroxina; T , 3 3 4 G tireoglobulina.

 

Oxidação do Íon Iodeto. O primeiro estágio essencial à formação dos

hormônios tireoidianos é a conversão dos íons iodeto para a forma oxidada

de iodo 0 − , ou iodo nascente (I ) ou I, que, então, é capaz de se combinar 3

diretamente com o aminoácido tirosina. Essa oxidação da tirosina é

promovida pela enzima peroxidase, acompanhada de peróxido de

hidrogênio, os quais constituem potente sistema capaz de oxidar iodetos. A

peroxidase localiza-se na membrana apical da célula ou ligada a ela, produzindo, assim, o iodo oxidado, exatamente no ponto da célula em que a

molécula de tireoglobulina surge, vinda do aparelho de Golgi e através da

membrana celular, sendo armazenada no coloide da tireoide. Quando o

sistema da peroxidase é bloqueado ou quando está hereditariamente ausente

das células, a formação de hormônios tireoidianos cai para zero.

 

Iodização da Tirosina e Formação dos Hormônios Tireoidianos

— “Organificação” da Tireoglobulina. A ligação do iodo com a

molécula de tireoglobulina é chamada organificação da tireoglobulina. O

iodo oxidado, até mesmo na forma molecular, liga-se diretamente, embora

de forma muito lenta, ao aminoácido tirosina. Nas células da tireoide,

entretanto, o iodo oxidado está associado à enzima peroxidase tireoidiana

(Figura 77-2), que reduz a duração desse processo para segundos ou

minutos. Por isso, no intervalo de tempo em que a molécula de

tireoglobulina leva para ser liberada pelo aparelho de Golgi, ou para ser

secretada pela membrana apical da célula para o folículo, o iodo se liga a

cerca de um sexto de seus aminoácidos tirosina.

A Figura 77-3 mostra os estágios sucessivos de iodização da tirosina e a

formação final dos dois hormônios tireoidianos importantes, a tiroxina e a

tri-iodotironina. A tirosina é, inicialmente, iodada para monoiodotirosina e,

então, para di-iodotirosina. Então, nos minutos, horas, ou mesmo dias

seguintes, cada vez mais resíduos de iodotirosina se acoplam uns aos

outros.

O principal produto hormonal da reação de acoplamento é a molécula

tiroxina (T ), formada quando duas moléculas de di-iodotirosina se unem; a 4

tiroxina permanece como parte da molécula de tireoglobulina. Outra

possibilidade é o acoplamento de uma molécula de monoiodotirosina com

uma de di-iodotirosina, formando a tri-iodotironina (T ), que representa 3

cerca de 1/15 do total de hormônios. Pequenas quantidades de T reverso 3 (RT ) são formadas pelo acoplamento de di-iodotirosina com 3

monoiodotirosina, mas RT não parece ter significância funcional em 3

humanos.

Figura 77-3. Bioquímica da formação de tirosina e tri-iodotironina.

 

Armazenamento da Tireoglobulina. A tireoide tem a capacidade

incomum entre as glândulas endócrinas de armazenar grande quantidade de

hormônios. Após o final da síntese dos hormônios tireoidianos, cada

molécula de tireoglobulina contém cerca de 30 moléculas de tiroxina e

algumas de tri-iodotironina. Nessa forma, os hormônios tireoidianos são

armazenados nos folículos em quantidade suficiente para suprir as

necessidades normais do organismo por 2 a 3 meses. Portanto, quando a

síntese de hormônios tireoidianos é interrompida, os efeitos fisiológicos de

sua deficiência só são observados vários meses depois.

 

LIBERAÇÃO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA PELA

GLÂNDULA TIREOIDE

 

A maior parte da tireoglobulina não é liberada para a circulação; sendo

necessário clivar a tiroxina e a tri-iodotironina da molécula de

tireoglobulina; em seguida, ambos esses hormônios livres são liberados.

Esse processo ocorre da seguinte forma: a superfície apical das células da

tireoide emite pseudópodos, que cercam pequenas porções do coloide,

formando vesículas pinocíticas que penetram pelo ápice da célula. Então,

lisossomos no citoplasma celular imediatamente se fundem com as

vesículas para formar vesículas digestivas que contêm as enzimas digestivas

dos lisossomos misturadas com o coloide. Múltiplas proteases entre as

enzimas digerem as moléculas de tireoglobulina e liberam tiroxina e tri-

iodotironina, em sua forma livre, que se difundem pela base da célula

tireoidiana para os capilares adjacentes. Assim, os hormônios tireoidianos

são liberados no sangue.

Parte da tireoglobulina do coloide entra na célula tireoidiana por

endocitose, depois de se ligar à megalina, uma proteína localizada na membrana luminal das células. Em seguida, o complexo megalina-

tireoglobulina é transportado através da célula por transcitose até a

membrana basolateral, onde uma parte da megalina permanece unida à

tireoglobulina e é liberada no sangue capilar.

Cerca de três quartos da tirosina iodada na tireoglobulina nunca se torna

hormônio, permanecendo como monoiodotirosina e di-iodotirosina.

Durante a digestão da molécula de tireoglobulina para provocar a liberação

de tiroxina e tri-iodotironina, essas tirosinas iodadas também são liberadas

das moléculas de tireoglobulina. Entretanto, não são secretadas para o

sangue. Ao contrário, seu iodo é clivado pela enzima deiodinase, que

disponibiliza praticamente todo o iodo para a reciclagem na glândula e a

formação de novas moléculas de hormônios tireoidianos. Na ausência

congênita da deiodinase, muitas pessoas podem apresentar deficiência de

iodo devido à falha desse processo de reciclagem.

 

Taxa Diária da Secreção de Tiroxina e Tri-iodotironina. Cerca de

93% dos hormônios secretados pela tireoide são formados por tiroxina e

apenas 7% por tri-iodotironina. Entretanto, após poucos dias, cerca da

metade da tiroxina é lentamente desiodada, formando mais tri-iodotironina.

Portanto, o hormônio finalmente transportado e utilizado pelos tecidos

consiste, em sua maior parte, em tri-iodotironina, perfazendo o total de 35

microgramas diários desse hormônio.

 

TRANSPORTE DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA

PARA OS TECIDOS

 

A Tiroxina e a Tri-iodotironina Estão Ligadas a Proteínas

Plasmáticas. Ao serem liberadas no sangue, mais de 99% da tiroxina e

tri-iodotironina se combinam imediatamente às diversas proteínas

plasmáticas sintetizadas pelo fígado. Elas se combinam, principalmente, com a globulina de ligação de tiroxina e muito menos com a pré-albumina

de ligação de tiroxina e albumina.

 

A Tiroxina e a Tri-iodotironina São Liberadas Lentamente para

as Células Teciduais. Devido à alta afinidade das proteínas plasmáticas

de ligação dos hormônios tireoidianos, essas substâncias — em particular, a

tiroxina —são liberadas de forma lenta para as células teciduais. A metade

da tiroxina sanguínea é liberada, aproximadamente, a cada seis dias,

enquanto a metade da tri-iodotironina — devido à sua menor afinidade com

as proteínas transportadoras — é liberada para as células em cerca de um

dia.

Ao penetrar as células, a tiroxina e a tri-iodotironina se ligam, novamente,

a proteínas intracelulares; a ligação da tiroxina é mais forte que a da tri-

iodotironina. Portanto, são de novo armazenadas, mas dessa vez nas

próprias células-alvo, e são usadas, lentamente, ao longo de dias ou

semanas.

 

A Ação dos Hormônios Tireoidianos Tem Início Lento e Longa

Duração. Após a injeção de grande quantidade de tiroxina no ser humano,

praticamente não se detectam efeitos no metabolismo por 2 a 3 dias, o que

demonstra seu longo período de latência, antes do início da atividade da

tiroxina. Uma vez que a atividade se inicia, ela aumenta progressivamente,

até atingir um máximo em 10 a 12 dias, como mostrado na Figura 77-4.

Depois disso, declina com uma meia-vida de cerca de 15 dias. Parte da

atividade persiste por 6 semanas a 2 meses.

As ações da tri-iodotironina são cerca de quatro vezes mais rápidas que as

da tiroxina, com período de latência de apenas 6 a 12 horas e atividade

celular máxima ocorrendo de 2 a 3 dias.

A maior parte da latência e o prolongado período de ação desses

hormônios devem-se a suas ligações com proteínas, tanto no plasma quanto nas células, seguidas por sua lenta liberação. Entretanto, veremos a seguir