Funções dos Mineralocorticoides — Aldosterona

especialmente uma globulina chamada globulina ligadora de cortisol ou transcortina, e, em menor quantidade, à albumina. Esse alto grau de ligação às proteínas plasmáticas reduz a velocidade de eliminação do cortisol do plasma; portanto, o cortisol apresenta uma meia-vida relativamente longa, de 60 a 90 minutos. Somente cerca de 60% da aldosterona circulante combina-se às proteí nas plasmáticas, de modo que apenas cerca de 40% estão em forma livre; por isso, a aldosterona tem meia-vida relativamente curta em torno de 20 minutos. Esses hormônios são transportados pelos líquidos do compartimento extracelular na forma combinada e na forma livre.

A ligação dos esteroides adrenais às proteínas plasmáticas pode servir como

reservatório para diminuir as rápidas flutuações nas concentrações de hormônios livres, como ocorreria, por exemplo, com o cortisol durante breves períodos de estresse e secreção episódica de ACTH. A função de reservatório também pode ajudar a garantir uma distribuição relativamente uniforme dos hormônios adrenais aos tecidos.

Os Hormônios Adrenocorticais São Metabolizados no Fígado. Os esteroides

adrenais são degradados, principalmente, pelo fígado e conjugados, formando, especialmente, ácido glicurônico e, em menor quantidade, sulfatos. Essas substâncias são inativas, sem apresentar atividades mineralocorticoides ou glicocorticoides. Cerca de 25% desses conjugados são excretados na bile e, em seguida, nas fezes. Os conjugados restantes formados pelo fígado entram na circulação, mas não são ligados a proteínas plasmáticas, sendo muito solúveis no plasma e, portanto, rapidamente filtrados pelos rins e excretados na urina. Doenças hepáticas reduzem acentuadamente a inativação dos hormônios adrenocorticais, e doenças renais reduzem a excreção dos conjugados inativos.

A concentração normal de aldosterona no sangue é de aproximadamente 6

nanogramas (6 bilionésimos de grama) por 100 mililitros, e a secretora média é de cerca de 150 mg/dia (0,15 mg/dia). A concentração sanguínea de aldosterona, no entanto, depende muito de vários fatores, incluindo a ingestão de sódio e potássio.

A concentração média de cortisol no sangue é de 12 mg/100 mL, e sua intensidade

secretora média é de 15 a 20 mg/dia. No entanto, a concentração de sangue e a secreção de cortisol flutuam ao longo do dia, aumentando no início da manhã e em declínio durante a noite, como será discutido adiante.

 

FUNÇÕES DOS MINERALOCORTICOIDES —

ALDOSTERONA

 

A Deficiência de Mineralocorticoides Provoca Intensa Depleção

Renal de Cloreto de Sódio e Hipercalemia. A perda total da secreção adrenocortical pode provocar a morte em 3 dias a 2 semanas, a menos que a

pessoa receba reposição considerável de sal ou injeção de mineralocorticoides.

Sem os mineralocorticoides, a concentração de íons potássio, no líquido

extracelular, eleva-se acentuadamente, sódio e cloreto são rapidamente

eliminados do organismo, e os volumes totais do líquido extracelular e do sangue

são muito reduzidos. Rapidamente se desenvolve redução do débito cardíaco,

que evolui para um estado semelhante ao choque, seguido de morte. Toda essa

sequência pode ser impedida pela administração de aldosterona ou algum outro

mineralocorticoide. Portanto, diz-se que os mineralocorticoides são a parte

aguda, “salvadora de vida”, dos hormônios adrenocorticais. Contudo, os

glicocorticoides são igualmente necessários, já que permitem que a pessoa resista

aos efeitos destrutivos dos “estresses” físicos e mentais intermitentes durante a

vida, como está discutido adiante neste Capítulo.

 

A Aldosterona É o Principal Mineralocorticoide Secretado pelas

Adrenais. No ser humano, a aldosterona exerce cerca de 90% de toda a

atividade mineralocorticoide das secreções adrenocorticais, mas o cortisol, o

principal glicocorticoide secretado pelo córtex adrenal, também contribui

significativamente para a atividade mineralocorticoide. A atividade

mineralocorticoide da aldosterona é aproximadamente 3.000 vezes maior que a

do cortisol, mas a concentração plasmática do cortisol é por volta de 2.000 vezes

maior que a de aldosterona.

O cortisol também pode ligar-se a receptores de mineralocorticoides. Porém, as

células do epitélio renal expressam a enzima 11b-hidroxiesteroide desidrogenase

do tipo 2 (11b-HSD2), que tem ações que evitam que o cortisol ative os

receptores mineralocorticoides. Uma ação da 11b-HSD2 consiste em converter o

cortisol em cortisona, que não se liga tão avidamente aos receptores

mineralocorticoides. Existem também evidências de que a 11b-HSD2 pode ter

efeitos no estado redox (redução e oxidação) intracelular que evitam a ativação

dos receptores mineralocorticoides pelo cortisol. Em pacientes com deficiência

genética da atividade de 11b-HSD2, o cortisol pode ter efeitos

mineralocorticoides substanciais. Essa condição é chamada síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (AME), porque o paciente tem, essencialmente,

as mesmas alterações patofisiológicas de um paciente com excesso de secreção

de aldosterona, exceto pelos níveis plasmáticos muito baixos de aldosterona no

doente com AME. A ingestão de grandes quantidades de alcaçuz, que contém

ácido glicirretínico, pode causar AME, devido à sua capacidade de bloquear a

atividade enzimática da 11b-HSD2.

 

EFEITOS RENAIS E CIRCULATÓRIOS DA ALDOSTERONA

 

A Aldosterona Aumenta a Reabsorção Tubular Renal de Sódio e a

Secreção de Potássio. Como descrito no Capítulo 28, a aldosterona aumenta

a reabsorção de sódio e, simultaneamente, a secreção de potássio pelas células

epiteliais tubulares renais, especialmente nas células principais dos túbulos

renais e, em menor quantidade, nos túbulos distais e ductos coletores. Sendo

assim, a aldosterona faz com que o sódio seja conservado no líquido extracelular,

enquanto o potássio é excretado na urina.

Uma alta concentração de aldosterona no plasma pode reduzir, transitoriamente,

a perda de sódio na urina para níveis muito baixos, como alguns poucos

miliequivalentes por dia. Ao mesmo tempo, a perda urinária de potássio aumenta

por muitas vezes. Portanto, o efeito final do excesso de aldosterona no plasma é

o aumento da quantidade total de sódio e a redução da quantidade de potássio no

líquido extracelular.

Ao contrário, a ausência total de secreção de aldosterona provoca a perda

transitória de 10 a 20 gramas de sódio na urina por dia, uma quantidade

semelhante de um décimo a um quinto de todo o sódio no organismo. Ao mesmo

tempo, o potássio é rigorosamente conservado no líquido extracelular.

 

O Excesso de Aldosterona Aumenta o Volume do Líquido

Extracelular e a Pressão Arterial, mas Apresenta Apenas Pequeno

Efeito na Concentração Plasmática de Sódio. Embora a aldosterona

provoque um potente efeito na redução da excreção renal de íon sódio, a

concentração desse elemento no líquido extracelular, frequentemente, eleva-se apenas por alguns miliequivalentes. Isso acontece porque, quando o sódio é

reabsorvido pelos túbulos, ocorre a absorção osmótica simultânea de quantidade

quase equivalente de água. De igual modo, pequenos aumentos da concentração

de sódio no líquido extracelular estimulam a sede e o aumento de ingestão

hídrica, se houver disponibilidade de água, além de favorecer a secreção do

hormônio antidiurético, que estimula a reabsorção de água pelos túbulos distais e

coletores dos rins. Portanto, o volume do líquido extracelular aumenta tanto

quanto a quantidade do sódio retido, sem grande alteração na concentração desse

íon.

Embora a aldosterona seja um dos mais potentes hormônios retentores de sódio,

a liberação excessiva desse hormônio provoca apenas retenção transitória de

sódio. O aumento do volume do líquido extracelular mediado por aldosterona,

que dure mais que 1 a 2 dias, leva também a aumento da pressão arterial, como

explicado no Capítulo 19. A elevação da pressão arterial, então, aumenta a

excreção renal de sódio e água, o que é chamado natriurese de pressão e de

diurese de pressão, respectivamente. Assim, após o aumento do volume do

líquido extracelular de 5% a 15% acima do normal, a pressão arterial também se

eleva em 15 a 25 mmHg, o que normaliza o débito renal de sódio e água, apesar

do excesso de aldosterona (Figura 78-3).

Essa normalização da excreção de sódio e água pelos rins como um resultado

de natriurese e diurese de pressão é chamada escape de aldosterona. Desse

momento em diante, a incorporação de sódio e água pelo organismo é nula, e é

mantido o equilíbrio entre a ingestão e a eliminação de sódio e água pelos rins,

apesar do excesso contínuo de aldosterona. Ao mesmo tempo, entretanto,

desenvolve-se a hipertensão, que se mantém enquanto a pessoa estiver exposta a

altos níveis de aldosterona.

Ao contrário, quando a secreção de aldosterona é completamente interrompida,

perde-se grande quantidade de sódio na urina, o que não apenas diminui a

quantidade de cloreto de sódio no líquido extracelular, como também reduz o

volume do líquido extracelular. O resultado é a desidratação extracelular grave e

o baixo volume sanguíneo, levando ao choque circulatório. Sem tratamento, a morte, geralmente, ocorre poucos dias após a interrupção repentina da secreção

de aldosterona pelas adrenais.

 

Figura 78-3. Efeito da infusão de aldosterona na pressão arterial, volume de líquido extracelular e excreção de sódio em cães. Embora a aldosterona tenha sido infundida em uma taxa que elevou as concentrações plasmáticas para cerca de 20 vezes o normal, note o “escape” da retenção de sódio no segundo dia de infusão à medida que a pressão arterial aumentou e a excreção urinária de sódio retornou ao normal. (Dados de Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, et al Role of hemodynamics and arterial pressure in aldosterone “escape”. Hypertension 6[suppl I]:I183 192, 1984.)

 

O Excesso de Aldosterona Provoca Hipocalemia e Fraqueza

Muscular; a Deficiência de Aldosterona Provoca Hipercalemia e

Toxicidade Cardíaca. O excesso de aldosterona não causa apenas perda de íons potássio do líquido extracelular na urina, mas também estimula o transporte

de potássio do líquido extracelular para a maioria das células do organismo.

Portanto, a secreção excessiva de aldosterona, como ocorre em alguns tipos de

tumores adrenais, pode causar intensa redução da concentração plasmática de

potássio, que, às vezes, altera-se do valor normal de 4,5 mEq/L para apenas 2

mEq/L. Essa condição é chamada hipocalemia. Quando a concentração do íon

potássio cai abaixo da metade da normal, frequentemente ocorre fraqueza

muscular grave. Essa fraqueza muscular é causada pela alteração da

excitabilidade elétrica das membranas das fibras nervosas e musculares

( Capítulo 5), impedindo a transmissão normal dos potenciais de ação.

Ao contrário, quando há deficiência de aldosterona, a concentração de íon

potássio no líquido extracelular pode se elevar muito acima do normal. Quando

essa elevação é de 60% a 100%, evidencia-se grave toxicidade cardíaca,

incluindo diminuição da força de contração e desenvolvimento de arritmias, e

concentrações progressivamente maiores de potássio levam, inevitavelmente, à

insuficiência cardíaca.

 

O Excesso de Aldosterona Aumenta a Secreção Tubular de Íon

Hidrogênio e Provoca Alcalose. A aldosterona não apenas provoca a

secreção de potássio para os túbulos em troca da reabsorção de sódio pelas

células principais dos túbulos renais, como também provoca a secreção de íons

hidrogênio em troca por potássio nas células intercaladas dos túbulos corticais,

como discutido nos Capítulos 28e 31. Isso diminui a concentração de íon

hidrogênio no líquido extracelular, causando alcalose metabólica.

 

A ALDOSTERONA ESTIMULA O TRANSPORTE DE SÓDIO E

POTÁSSIO NAS GLÂNDULAS SUDORÍPARAS E SALIVARES

E NAS CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS

A aldosterona apresenta praticamente os mesmos efeitos nas glândulas

sudoríparas e salivares como nos túbulos renais. Ambas as glândulas formam

uma secreção primária que contém grande quantidade de cloreto de sódio; entretanto, boa parte desse sal, ao passar pelos ductos excretores, é reabsorvida,

enquanto os íons potássio e o bicarbonato são secretados. A aldosterona aumenta

muito a reabsorção de cloreto de sódio e a secreção de potássio pelos ductos. O

efeito nas glândulas sudoríparas é importante para conservar o sal corporal em

ambientes quentes, e o efeito nas glândulas salivares é necessário para conservar

o sal, quando se perde grande quantidade de saliva.

A aldosterona também estimula intensamente a absorção intestinal de sódio,

especialmente no cólon, o que impede a perda de sódio nas fezes. Ao contrário,

na ausência de aldosterona, a absorção de sódio pode ser insuficiente, levando à

incapacidade de absorver cloreto e outros ânions além da água. O cloreto de

sódio e a água não absorvidos geram, então, diarreia, resultando em perda ainda

maior de sal pelo organismo.

 

MECANISMO CELULAR DE AÇÃO DA ALDOSTERONA

Embora os efeitos gerais dos mineralocorticoides no organismo sejam

conhecidos há muito tempo, os mecanismos moleculares das ações da

aldosterona nas células tubulares, aumentando o transporte de sódio, ainda não

são completamente compreendidos. Contudo, a sequência celular de eventos que

levam ao aumento da reabsorção de sódio parece ser a seguinte.

Primeiro, devido à lipossolubilidade nas membranas celulares, a aldosterona se

difunde facilmente para o interior das células epiteliais tubulares.

Segundo, no citoplasma dessas células, a aldosterona se combina a receptores

mineralocorticoides (MR) proteicos citoplasmáticos muito específicos (Figura

78-4), que consistem em proteína com configuração terciária que só se combina à

aldosterona ou a outros compostos muito semelhantes. Apesar de os receptores

MR das células epiteliais do túbulo renal também terem alta afinidade com

cortisol, a enzima 11b-HSD2 normalmente converte a maior parte do cortisol em

cortisona, que não se liga prontamente aos receptores MR, como discutido antes.

Terceiro, o complexo aldosterona-receptor ou um produto desse complexo se

difunde para o núcleo, onde pode passar por mais alterações, induzindo, finalmente, uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de RNA

mensageiro (mRNA), relacionados ao processo de transporte de sódio e potássio.

Quarto, o mRNA difunde-se de volta ao citoplasma, onde, agindo em conjunto

com os ribossomos, provoca a formação de proteínas. As proteínas formadas são

mistura de (1) uma ou mais enzimas; e (2) proteínas de transporte de membrana,

que, agindo em conjunto, são necessárias para o transporte de sódio, potássio e

hidrogênio, através da membrana celular (Figura 78-4). Uma das enzimas

especialmente produzidas é a adenosina trifosfatase de sódio-potássio, que serve

como a parte principal da bomba de troca de sódio e potássio nas membranas

basolaterais das células tubulares renais. Outras proteínas, talvez igualmente

importantes, são as proteínas dos canais epiteliais de sódio inseridos na

membrana luminal das mesmas células tubulares que permitem a rápida difusão

de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula; então, o íon sódio é

bombeado para fora da célula pelas bombas de sódio-potássio, localizadas em

suas membranas basolaterais.

Assim, a aldosterona não apresenta efeito imediato importante no transporte de

sódio; ao contrário, esse efeito somente ocorre após a sequência de eventos que

leva à formação de substâncias intracelulares específicas necessárias para o

transporte. Cerca de 30 minutos são necessários para a produção de novo RNA

nas células e cerca de 45 minutos para que o transporte de sódio comece a

aumentar; o efeito atinge o máximo somente após várias horas.

Figura 78-4. Vias de sinalização da célula epitelial responsiva à aldosterona. A ativação do receptor mineralocorticoide (MR) pela aldosterona pode ser antagonizada com espironolactona. A amilorida é um fármaco que pode ser usado para bloquear as proteínas do canal de sódio epitelial (ENaC).

 

POSSÍVEIS AÇÕES NÃO GENÔMICAS DA ALDOSTERONA E

OUTROS HORMÔNIOS ESTEROIDES

Alguns estudos sugerem que muitos esteroides, incluindo a aldosterona, não

provocam apenas efeitos genômicos de desenvolvimento lento com latência de

45 a 60 minutos e que necessitam da transcrição e da síntese de novas proteí nas,

mas também mais efeitos não genômicos rápidos, que ocorrem em alguns

segundos ou minutos.

Acredita-se que essas ações não genômicas sejam mediadas pela ligação de

esteroides a receptores de membrana celular, conjugados a sistemas de segundo

mensageiro, semelhantes aos usados para a transdução de sinal dos hormônios

peptídicos. Por exemplo, demonstrou-se que a aldosterona aumenta a formação

de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) nas células musculares lisas

vasculares e nas células epiteliais dos túbulos renais em menos de 2 minutos,

período de tempo evidentemente muito curto para a transcrição gênica e a síntese

de novas proteínas. Em outros tipos celulares, foi demonstrado que a aldosterona

estimula rapidamente o sistema de segundo mensageiro do fosfatidilinositol.

Contudo, a estrutura precisa dos receptores responsáveis pelos efeitos rápidos da

aldosterona não foi determinada, e o significado fisiológico dessas ações não

genômicas ainda não foi bem compreendido.

 

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA

A regulação da secreção de aldosterona está tão profundamente interligada à

regulação das concentrações de eletrólitos no líquido extracelular, volume do

líquido extracelular, volume sanguíneo, pressão arterial e muitos aspectos

especiais da função renal, que é difícil discuti-la, independentemente de todos

esses fatores. Esse assunto é apresentado, em mais detalhes, nos

Capítulos 29 e 30, que indicamos ao leitor. Entretanto, é importante listar alguns

dos aspectos mais relevantes do controle da secreção de aldosterona.

A regulação da secreção de aldosterona pelas células da zona glomerulosa é

quase inteiramente independente da regulação do cortisol e dos androgênios

pelas zonas fasciculada e reticular.

São conhecidos os seguintes quatro fatores que desempenham papéis essenciais

na regulação da aldosterona:

1. A elevação da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta

muito a secreção de aldosterona.

2. A elevação da concentração de angiotensina II no líquido extracelular

também aumenta acentuadamente a secreção de aldosterona.

3. A elevação da concentração de íons sódio no líquido extracelular reduz muito

pouco a secreção de aldosterona.

4. O ACTH formado pela hipófise anterior é necessário para a secreção de

aldosterona, mas tem pequeno efeito no controle da secreção.

Desses fatores, a concentração de íons potássio e o sistema renina-

angiotensina são, evidentemente, os mais importantes na regulação da secreção

de aldosterona. Uma pequena elevação percentual na concentração de íons

potássio pode provocar um aumento de várias vezes na referida secreção. Da

mesma forma, a ativação do sistema renina-angiotensina, geralmente em resposta

ao menor fluxo sanguíneo renal ou à perda de sódio, pode aumentá-la em muitas

vezes. Por sua vez, a aldosterona age nos rins (1) para auxiliá-los na excreção do

excesso de íons potássio; e (2) para aumentar o volume sanguíneo e a pressão

arterial, normalizando, assim, o nível de atividade do sistema renina-

angiotensina. Esses mecanismos de controle por feedback são essenciais para a

manutenção da vida; indicamos novamente os Capítulos 28 e 30 para uma

descrição mais completa de suas funções.

A Figura 78-5 mostra os efeitos na concentração plasmática de aldosterona,

causados pelo bloqueio da formação de angiotensina II por inibidor da enzima

conversora de angiotensina, após várias semanas de dieta com pouco sódio que

aumenta a concentração plasmática de aldosterona. Note que o bloqueio da

formação de angiotensina II reduz, acentuadamente, a concentração plasmática

de aldosterona, sem alterar significativamente a concentração de cortisol; isso

indica o importante papel da angiotensina II no estímulo da secreção de

aldosterona, quando a ingestão de sódio e o volume do líquido extracelular são

reduzidos.

Por outro lado, os efeitos da própria concentração de íons sódio e do ACTH no

controle da secreção de aldosterona são, em geral, secundários. Contudo, uma

redução de 10% a 20% da concentração de íons sódio no líquido extracelular,

que ocorre em raras ocasiões, pode talvez aumentar a secreção de aldosterona em

cerca de 50%. No caso do ACTH, até mesmo uma pequena quantidade desse

hormônio, secretada pela hipófise anterior, é geralmente suficiente para permitir que as adrenais secretem qualquer quantidade necessária de aldosterona, mas a