A Insulina e seus Efeitos Metabólicos

A insulina foi isolada pela primeira vez no pâncreas em 1922, por Banting e

Best, e praticamente da noite para o dia a perspectiva para o paciente com

diabetes grave mudou de declínio rápido e morte para a de pessoa

praticamente normal. Historicamente, a insulina foi associada ao “açúcar no

sangue”, mas, na verdade, ela apresenta efeitos profundos no metabolismo

dos carboidratos. Mesmo assim, são as anormalidades do metabolismo das

gorduras que provocam condições, tais como a acidose e arteriosclerose,

causas usuais de morbidade e morte nos pacientes diabéticos. Além disso,

nos pacientes portadores de diabetes prolongado sem tratamento, a redução

da capacidade de sintetizar proteínas leva ao consumo de tecidos, assim

como a muitos distúrbios celulares funcionais. Consequentemente, é claro

que a insulina afeta o metabolismo de lipídios e proteínas quase tanto como

o metabolismo dos carboidratos.

 

A INSULINA É UM HORMÔNIO ASSOCIADO À

ABUNDÂNCIA DE ENERGIA

À medida que discutirmos a insulina nas próximas poucas páginas, ficará

evidente que a secreção de insulina está associada à abundância de energia,

ou seja, quando existe grande abundância de alimentos muito energéticos na

dieta, em especial quantidades excessivas de carboidratos, a secreção

aumenta. Por sua vez, a insulina desempenha um papel importante no

armazenamento do excesso de energia. No caso de excesso de carboidratos,

a insulina faz com que sejam armazenados sob a forma de glicogênio,

principalmente no fígado e nos músculos. Além disso, todo o excesso de

carboidrato que não pode ser armazenado na forma de glicogênio é

convertido sob o estímulo da insulina em gordura e armazenado no tecido

adiposo. No caso das proteínas, a insulina exerce efeito direto na promoção

da captação de aminoácidos pelas células e na sua conversão em proteína. Além disso, ela inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas

células.

 

QUÍMICA E SÍNTESE DA INSULINA

A insulina é uma proteína pequena. A insulina humana, que tem peso

molecular de 5.808, é formada por duas cadeias de aminoácidos, como

vemos na Figura 79-2, conectadas por meio de ligações dissulfeto. Quando

as duas cadeias de aminoácidos se separam, a atividade funcional da

molécula de insulina desaparece.

A insulina é sintetizada nas células beta pelo modo usual como as

proteínas são sintetizadas, como explicado no Capítulo 3, começando com a

tradução do mRNA da insulina por meio dos ribossomos ligados ao retículo

endoplasmático para formar uma pré-proinsulina. Essa pré-proinsulina

inicial apresenta peso molecular em torno de 11.500, sendo então clivada no

retículo endoplasmático, para formar a proinsulina, com peso molecular de

aproximadamente 9.000, e consiste em três cadeias de peptídeos, A, B e C.

A maior parte da proinsulina é novamente clivada no aparelho de Golgi,

para formar insulina composta pelas cadeias A e B, conectadas por ligações

dissulfeto e peptídeo cadeia C, denominado peptídeo conector (peptídeo C).

A insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores e

secretados em quantidades equimolares. Aproximadamente 5% a 10% do

produto final secretado se encontram ainda sob a forma de proinsulina.

A proinsulina e o peptídeo C não têm, virtualmente, atividade insulínica.

Porém, o peptídeo C se liga à estrutura da membrana, mais provavelmente

um receptor da membrana acoplado à proteína G e elicita a ativação de, ao

menos, dois sistemas enzimáticos, sódio-potássio adenosina trifosfatase e

óxido nítrico sintetase endotelial. Apesar de ambas as enzimas terem

múltiplas funções fisiológicas, a importância do peptídeo C na regulação

dessas enzimas ainda é incerta.

Os níveis de peptídeo C podem ser determinados por radioimunoensaio

nos pacientes diabéticos tratados com insulina, para determinar quanto de

sua insulina natural ainda está sendo produzida. Pacientes com diabetes do

tipo 1, incapazes de produzir insulina, têm normalmente níveis

substancialmente diminuídos de peptídeo C.

Quando a insulina é secretada na corrente sanguínea, ela circula quase

inteiramente em sua forma livre. Uma vez que a sua meia-vida plasmática é

de, aproximadamente, apenas 6 minutos, assim ela é, na sua maior parte,

eliminada da circulação dentro de 10 a 15 minutos. Com exceção da porção

da insulina que se liga aos receptores nas células-alvo, o restante é

degradado pela enzima insulinase, em sua maior parte no fígado e em

menor quantidade nos rins e músculos e, menos ainda, na maioria dos

outros tecidos. Essa rápida remoção do plasma é importante, porque, às

vezes, sua pronta desativação bem como sua ativação são fundamentais para

o controle das funções da insulina.

Figura 79-2. Esquema da molécula de proinsulina humana, que é quebrada no complexo de Golgi das células pancreáticas beta para formar o peptídeo conector (peptídeo C) e insulina, que é composta por cadeias A e B, conectadas por pontes de dissulfeto. O peptídeo C e a insulina são armazenados em grânulos e secretados em quantidades equimolares, com uma pequena quantidade de proinsulina.

ATIVAÇÃO DOS RECEPTORES DAS CÉLULAS-ALVO

PELA INSULINA E OS EFEITOS CELULARES

RESULTANTES

 

Para começar a exercer seus efeitos nas células-alvo, a insulina, em primeiro

lugar, liga-se e ativa um receptor proteico de membrana, com peso

molecular em torno de 300.000 (Figura 79-3). É o receptor ativado que

causa os efeitos subsequentes.

O receptor de insulina é a combinação de quatro subunidades que se

mantêm unidas por meio de ligações dissulfeto: duas subunidades alfa, que

se situam inteiramente do lado externo da membrana celular e duas

subunidades beta, que penetram através da membrana, projetando-se no

citoplasma celular. A insulina se acopla às subunidades alfa do lado externo

da célula, mas, devido às ligações com as subunidades beta, as porções das

subunidades beta que se projetam para o interior da célula são

autofosforiladas. Assim, o receptor de insulina é exemplo de um receptor

ligado à enzima, discutido no Capítulo 75. A autofosforilação das

subunidades beta do receptor ativa uma tirosina cinase local, que, por sua

vez, causa fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive

do grupo chamado substratos do receptor de insulina (IRS). Tipos diferentes

de IRS (p. ex., IRS-1, IRS-2 e IRS-3) são expressos nos diferentes tecidos.

O efeito global é a ativa ção de algumas enzimas e, ao mesmo tempo, a

inativação de outras. Dessa maneira, a insulina dirige a maquinaria metabó‐

lica intracelular, de modo a produzir os efeitos desejados no metabolismo de

carboidratos, lipídios e proteínas. Os princi pais efeitos finais da estimulação

da insulina são os seguintes:

1. Em segundos depois que a insulina se acopla a seus receptores de

membrana, as membranas de cerca de 80% das células do organismo

aumentam acentuadamente sua captação de glicose. Isso ocorre, de modo

especial, nas células musculares e adiposas, mas não na maioria dos

neurônios do encéfalo. A glicose transportada para as células é

imediatamente fosforilada e se transforma em substrato para todas as

funções metabólicas usuais dos carboidratos. Acredita-se que o

transporte aumentado da glicose resulte da translocação de múltiplas

vesículas intracelulares para as membranas celulares: essas vesículas

contêm múltiplas moléculas de proteínas transportadoras de glicose, que

se acoplam à membrana celular e facilitam a captação da glicose nas

células. Quando a insulina não está mais disponível, essas vesículas se

separam da membrana celular em período de 3 a 5 minutos e retornam

para o interior da célula para serem utilizadas repetidamente, conforme

necessário.

2. A membrana celular fica mais permeável a muitos dos aminoácidos, a

íons potássio e fosfato, levando a aumento do transporte dessas

substâncias para a célula.

3. Efeitos mais lentos ocorrem durante os 10 a 15 minutos seguintes, para

modificar os níveis de atividade de muitas das enzimas metabólicas

intracelulares. Esses efeitos resultam, principalmente, da alteração do

estado de fosforilação das enzimas.

4. Efeitos ainda mais lentos continuam a ocorrer horas e até mesmo dias

depois. Eles resultam da variação da velocidade de tradução dos RNAs

mensageiros nos ribossomos, para formar novas proteínas e de efeitos

ainda mais lentos devido à variação da transcrição do DNA no núcleo

celular. Dessa maneira, a insulina remodela muito da maquinaria

enzimática celular até atingir alguns dos seus efeitos metabólicos.

Figura 79-3. Esquematização do receptor de insulina. A insulina se liga à subunidade a de seu receptor, o que provoca a autofosforilação do receptor da subunidade b, que, por sua vez, induz a atividade da tirosina cinase. A atividade da tirosina cinase do receptor inicia uma cascata de fosforilação celular, que aumenta ou diminui a atividade das enzimas, incluindo os substratos dos receptores de insulina que medeiam os efeitos da insulina em glicose, lipídios e metabolismo proteico. Por exemplo, os transportadores de glicose são translocados para a membrana celular, para facilitar a entrada da glicose na célula.

 

EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DOS

CARBOIDRATOS

 

Imediatamente após uma refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida

para o sangue causa secreção rápida de insulina, que é discutida em detalhes

adiante, neste Capítulo. A insulina, por sua vez, faz a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos do

organismo, mas em especial pelos músculos, tecido adiposo e fígado.

 

A Insulina Promove a Captação e o Metabolismo da

Glicose nos Músculos

 

Durante grande parte do dia, o tecido muscular depende não somente da

glicose como fonte de energia, mas também dos ácidos graxos. O principal

motivo dessa dependência de ácidos graxos consiste no fato de que a

membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose,

exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina; entre as

refeições, a quantidade de insulina secretada é insuficiente para promover a

entrada de quantidades significativas de glicose nas células musculares.

Entretanto, sob duas condições os músculos utilizam gran de quantidade

de glicose. Uma delas é durante a realização de exercícios moderados ou

intensos. Essa utilização de glicose não precisa de grande quantidade de

insulina, porque a contração muscular aumenta a translocação da molécula

transportadora de glicose 4 (GLUT 4) dos depósitos intracelulares para a

membrana celular, o que, por sua vez, facilita a difusão da glicose na célula.

A segunda condição para a utilização muscular de grande quantidade de

glicose ocorre nas poucas horas seguintes à refeição. Nesse período, a

concentração de glicose no sangue fica bastante elevada, e o pâncreas está

secretando grande quantidade de insulina. Essa insulina adicional provoca

transporte rápido da glicose para as células musculares. Por isso, nesse

período, a célula muscular utiliza a glicose preferencialmente aos ácidos

graxos, como discutiremos adiante.

 

Armazenamento de Glicogênio no Músculo. Se os músculos não

estiverem se exercitando depois da refeição e, ainda assim, a glicose for

transportada abundantemente para as células musculares, então a maior parte da glicose é armazenada sob a forma de glicogênio muscular, em vez

de ser utilizada como energia, até o limite de concentração de 2% a 3%. O

glicogênio pode ser utilizado depois como energia pelo músculo. O

glicogênio é especialmente útil durante períodos curtos de uso energético

extremo pelos músculos e, até mesmo, para fornecer picos de energia

anaeróbica durante alguns minutos, por meio da conversão glicolítica do

glicogênio em ácido lático, o que pode ocorrer até mesmo na ausência de

oxigênio.

 

Efeito Quantitativo da Insulina para Auxiliar o Transporte

de Glicose Através da Membrana da Célula Muscular

 

O efeito quantitativo da insulina para facilitar o transporte de glicose através

da membrana da célula muscular é demonstrado pelos resultados

experimentais exibidos na Figura 79-4. A curva inferior rotulada como

“controle” mostra a concentração de glicose livre medida na célula,

demonstrando que a concentração de glicose permaneceu praticamente zero,

apesar do aumento da concentração extracelular de glicose tão grande

quanto 750 mg/100 mL. Em contraste, a curva rotulada de “insulina”

demonstra que a concentração de glicose intracelular aumentou até 400

mg/100 mL, quando a insulina foi adicionada. Assim, fica claro que a

insulina pode elevar o transporte de glicose no músculo em repouso pelo

menos em 15 vezes.

Figura 79-4. Efeito da insulina no aumento da concentração de glicose nas células musculares. Note que, na ausência de insulina (controle), a concentração intracelular de glicose permanece próxima de zero, apesar das elevadas concentrações extracelulares de glicose. (Dados de Eisenstein AB: The Biochemical Aspects of Hormone Action. Boston: Little, Brown, 1964.)

 

A Insulina Promove a Captação, o Armazenamento e a

Utilização da Glicose pelo Fígado

Um dos mais importantes de todos os efeitos da insulina é fazer com que a

maioria da glicose absorvida após uma refeição seja armazenada

rapidamente no fígado sob a forma de glicogênio. Então, entre as refeições,

quando o alimento não está disponível e a concentração de glicose

sanguínea começa a cair, a secreção de insulina diminui rapidamente, e o

glicogênio hepático é de novo convertido em glicose, que é liberada de volta

ao sangue, para impedir que a concentração de glicose caia a níveis muito

baixos.

O mecanismo pelo qual a insulina provoca a captação e o armazenamento

da glicose no fígado inclui diversas etapas quase simultâneas:

1. A insulina inativa a fosforilase hepática, a principal enzima que leva à

quebra do glicogênio hepático em glicose. Essa inativação impede a

clivagem do glicogênio armazenado nas células hepáticas.

2. A insulina causa aumento da captação de glicose do sangue pelas

células hepáticas mediante aumento da atividade da enzima glicocinase,

uma das enzimas que provocam a fosforilação inicial da glicose, depois

que ela se difunde pelas células hepáticas. Depois de fosforilada, a

glicose é temporariamente retida nas células hepáticas porque a glicose

fosforilada não pode se difundir de volta, através da membrana celular.

3. A insulina também aumenta as atividades das enzimas que promovem a

síntese de glicogênio, inclusive, de modo especial, a glicogênio sintase,

responsável pela polimerização das unidades de monossacarídeos, para

formar as moléculas de glicogênio.

O efeito global de todas essas ações é aumentar a quantidade de glicogênio

no fígado. O glicogênio pode elevar até o total de, aproximadamente, 5% a

6% da massa hepática, o que equivale a quase 100 gramas de glicogênio

armazenado em todo o fígado.

 

A Glicose É Liberada do Fígado Entre as Refeições. Quando o

nível da glicose no sangue começa a baixar entre as refeições, ocorrem

diversos eventos que fazem com que o fígado libere glicose de volta para o

sangue circulante:

1. A redução da glicose sanguínea faz com que o pâncreas reduza sua

secreção de insulina.

2. A ausência de insulina, então, reverte todos os efeitos relacionados

anteriormente para o armazenamento de glicogênio, interrompendo,

essencialmente, a continuação da síntese de glicogênio no fígado e

impedindo a captação adicional da glicose do sangue pelo fígado.

3. A ausência de insulina (com o aumento do gluca gon, a ser discutido

adiante) ativa a enzima fosfo rila se, que causa a clivagem do glicogênio

em glicose fosfato.

4. A enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é então ativada pela

ausência de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da

glicose; isso possibilita a difusão de glicose livre de volta para o sangue.

Assim, o fígado remove a glicose do sangue, quando ela está presente em

quantidade excessiva após uma refeição, e a devolve para o sangue, quando

a concentração da glicose sanguínea diminui entre as refeições. Em geral,

cerca de 60% da glicose da refeição é armazenada, dessa maneira, no fígado

e, então, retorna posteriormente para a corrente sanguínea.

 

A Insulina Promove a Conversão do Excesso de Glicose em

Ácidos Graxos e Inibe a Gliconeogênese no Fígado. Quando a

quantidade de glicose, que penetra as células hepáticas é maior do que a que

pode ser armazenada sob a forma de glicogênio ou do que pode ser utilizada

para o metabolismo local dos hepatócitos, a insulina promove a conversão

de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. Esses ácidos graxos são

subsequentemente empacotados sob a forma de triglicerídeos em

lipoproteínas de densidade muito baixa e, dessa forma, transportados pelo

sangue para o tecido adiposo, onde são depositados como gordura.

A insulina também inibe a gliconeogênese. Isso ocorre, em sua maior

parte, por meio da redução das quantidades e atividades que as enzimas

hepáticas precisam para a gliconeogênese. Contudo, esse efeito é, em parte,

causado por ação da insulina, que reduz a liberação de aminoácidos dos

músculos e de outros tecidos extra-hepáticos e, por sua vez, a

disponibilidade desses precursores necessários para a gliconeogênese. Esse

fenômeno é discutido adiante, em relação ao efeito da insulina no

metabolismo das proteínas.

 

A Falta do Efeito da Insulina na Captação e Utilização da

Glicose pelo Cérebro

 

O cérebro é bastante diferente da maioria dos outros tecidos do organismo,

em que a insulina apresenta pouco efeito na captação ou utilização da glicose. Ao contrário, a maioria das células neurais é permeável à glicose e

pode utilizá-la sem a intermediação da insulina.

Os neurônios são também bastante diferentes da maioria das outras células

do organismo, no sentido que utilizam, normalmente, apenas glicose como

fonte de energia e só podem empregar outros substratos para obter energia,

tais como as gorduras com dificuldade. Consequentemente, é essencial que

o nível de glicose sanguínea se mantenha sempre acima do nível crítico, o

que é uma das funções mais importantes do sistema de controle da glicose

sérica. Quando o nível da glicose cai muito, na faixa compreendida entre 20

e 50 mg/100 mL, desenvolvem-se os sintomas de choque hipoglicêmico,

caracterizados por irritabilidade nervosa progressiva que leva à perda da

consciência, convulsões ou até mesmo o coma.

 

O Efeito da Insulina no Metabolismo dos Carboidratos

em Outras Células

 

A insulina aumenta o transporte e a utilização da glicose pela maioria das

outras células do organismo (com exceção da maior parte dos neurônios,

como mencionado), do mesmo modo como afeta o transporte e a utilização

da glicose nas células musculares. O transporte da glicose para as células

adiposas fornece, principalmente, substrato para a porção glice rol da

molécula de gordura. Consequentemente, desse modo indireto, a insulina

promove a deposição da gordura nessas células.

 

O EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS

GORDURAS

Apesar de os efeitos da insulina no metabolismo das gorduras não serem tão

visíveis como os efeitos agudos no metabolismo dos carboidratos, eles

apresentam, em longo prazo, importância equivalente. O efeito em longo

prazo da falta de insulina é, especialmente, dramático porque provoca aterosclerose extrema, muitas vezes levando a ataques cardíacos, acidentes

vasculares cerebrais e a outros acidentes vasculares. Contudo, em primeiro

lugar, vamos discutir os efeitos agudos da insulina no metabolismo das

gorduras.

 

A Insulina Promove a Síntese e o Armazenamento das

Gorduras

 

A insulina exerce diversos efeitos que levam ao armazenamento das

gorduras no tecido adiposo. Em primeiro lugar, a insulina aumenta a

utilização da glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que

automaticamente reduz a utilização da gordura, funcionando assim como

um poupador de gordura. Entretanto, a insulina também promove a síntese

de ácidos graxos. Isso é de modo especial verdadeiro quando ocorre

ingestão de mais carboidratos do que é possível usar imediatamente como

energia, fornecendo, assim, o substrato necessário para a síntese de gordura.

Quase toda essa síntese ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são,

então, transportados do fígado pelas lipoproteínas plasmáticas para serem

armazenados nas células adiposas. Os diferentes fatores, que levam ao

aumento da síntese dos ácidos graxos pelo fígado, incluem os seguintes:

1. A insulina aumenta o transporte da glicose para as células hepáticas.

Depois que a concentração de glicogênio no fígado atinge 5% a 6%, esse

nível, por si só, inibe a síntese posterior de glicogênio. A partir daí, toda

a glicose adicional que penetra as células hepáticas fica disponível sob a

forma de gordura. A glicose é, em primeiro lugar, transformada em

piruva to, na via glicolítica, e o piruvato é, subsequentemente, convertido

em acetilcoenzima A (acetil-CoA), que é o substrato a partir do qual os

ácidos graxos são sintetizados.

2. O ciclo do ácido cítrico produz excesso de íons citrato e de íons

isocitrato, quando quantidades excessivas de glicose estão sendo

utilizadas como fonte de energia. Esses íons, então, apresentam efeito

direto na ativação da acetil-CoA carboxilase, a enzima necessária para

realizar a carboxilação da acetil-CoA, de modo a formar malonil-CoA, o

primeiro estágio da síntese dos ácidos graxos.

3. A maior parte dos ácidos graxos é, então, sintetizada no interior do

fígado e utilizada para formar triglicerídeos, que é a forma usual de

armazenamento da gordura. Eles são liberados das células hepáticas para

o sangue nas lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína lipase nas

paredes dos capilares do tecido adiposo, que quebra os triglicerídeos,

formando outra vez ácidos graxos, requisito para que possam ser

absorvidos pelas células adiposas, onde voltam a ser convertidos em

triglicerídeos e armazenados.

 

O Papel da Insulina no Armazenamento de Gordura nas Células

Adiposas. A insulina tem dois outros efeitos essenciais que são requeridos

para o armazenamento de gordura nas células adiposas:

1. A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível. A lipase é a

enzima que provoca a hidrólise dos trigli ce rídeos previamente

armazenados nas células adipo sas. Consequentemente, a liberação dos

ácidos graxos do tecido adiposo para o sangue circulante é inibida.

2. A insulina promove o transporte da glicose através da membrana

celular para o interior das células adiposas, do mesmo modo como

promove o transporte da glicose para as células musculares. Parte dessa

glicose é, então, utilizada para sintetizar quantidades mínimas de ácidos

graxos, porém o mais importante é que ela também forma grande

quantidade de a-glicerol fosfato. Essa substância produz o glicerol que se

associa aos ácidos graxos para formar os triglicerídeos, que são a forma

de armazenamento da gordura nas células adiposas. Por conseguinte,

quando a insulina não está disponível, até mesmo as reservas de grandes

quantidades de ácidos graxos transportados do fígado nas lipoproteínas

são praticamente bloqueadas.

 

A Deficiência de Insulina Aumenta o Uso da Gordura

como Fonte de Energia

 

Todos os aspectos da lipólise e de seu uso como fonte de energia ficam

muito aumentados na ausência de insulina. Essa potencialização ocorre,

mesmo normalmente entre as refeições, quando a secreção de insulina é

mínima, mas é extrema nos doentes com diabetes melito, quando a secreção

de insulina é quase zero. Os efeitos resultantes são descritos nas seguintes

seções.

 

A Deficiência de Insulina Causa Lipólise das Gorduras

Armazenadas e Liberação de Ácidos Graxos Livres. Na ausência

de insulina, todos os efeitos da insulina, observados antes que causem o

armazenamento das gorduras, são revertidos. O efeito mais importante é que

a enzima lipase hormônio-sensível nas células adiposas fica intensamente

ativada. Isso leva à hidrólise dos triglicerídeos armazenados, liberando

grande quantidade de ácidos graxos e de glicerol no sangue circulante.

Consequentemente, a concentração plasmática dos ácidos graxos livres

começa a aumentar dentro de minutos. Esses ácidos graxos passam a ser o

principal substrato de energia utilizado, essencialmente, por todos os tecidos

do organismo, com exceção do cérebro.

A Figura 79-5 mostra o efeito da ausência de insulina nas concentrações

plasmáticas dos ácidos graxos livres, glicose e ácido acetoacético. Observe

que, quase imediatamente após a remoção do pâncreas, a concentração de

ácidos graxos livres no plasma começa a aumentar, até mais rapidamente do

que a concentração de glicose.

Figura 79-5. Efeito da remoção do pâncreas na concentração aproximada de glicose sanguínea, ácidos graxos livres no plasma e ácido acetoacético.

 

A Deficiência de Insulina Aumenta as Concentrações de

Colesterol e de Fosfolipídios Plasmáticos. O excesso de ácidos

graxos no plasma, associado à deficiência de insulina, também promove a

conversão hepática de alguns ácidos graxos em fosfolipídios e colesterol,

dois dos principais produtos do metabolismo da gordura. Essas duas

substâncias, junto com o excesso de triglicerídeos formado ao mesmo tempo

no fígado, são, então, liberadas para o sangue nas lipoproteínas.

Ocasionalmente, as lipoproteínas plasmáticas chegam a aumentar em até

três vezes na ausência de insulina, fazendo com que a concentração total de

lipídios plasmáticos fique maior que a porcentagem normal de 0,6%. Essa

elevada concentração de lipídios — especialmente a elevada concentração

de colesterol — promove o desenvolvimento da aterosclerose nas pessoas

portadoras de diabetes grave.

 

A Utilização Excessiva das Gorduras durante a Falta de Insulina

Causa Cetose e Acidose. A ausência de insulina também forma quantidades excessivas de ácido acetoacético nas células hepáticas, em

consequência do seguinte efeito: na ausência de insulina, mas, na presença

de grande quantidade de ácidos graxos nas células hepáticas, o mecanismo

de transporte da carnitina, para levar os ácidos graxos para as mitocôndrias,

fica cada vez mais ativado. Nas mitocôndrias, a betaoxidação dos ácidos

graxos ocorre rapidamente, liberando quantidades extremas de acetil-CoA.

Grande parte desse excesso de acetil-CoA é, então, condensada, de modo a

formar o ácido acetoacético que é liberado no sangue circulante. A maior

parte do ácido acetoacético passa para as células periféricas, onde é

novamente convertido em acetil-CoA e utilizado como energia na forma

usual.

Ao mesmo tempo, a ausência de insulina também deprime a utilização de

ácido acetoacético nos tecidos periféricos. Assim, tanto ácido acetoacético é

liberado pelo fígado que não pode ser metabolizado pelos tecidos. Como

mostrado na Figura 79-5, a concentração de ácido acetoacético aumenta nos

dias seguintes à interrupção da secreção de insulina, chegando, às vezes, a

concentrações de 10 mEq/L ou mais, o que é estado grave de acidose.

Como explicado no Capítulo 69, parte do ácido acetoacético também é

convertida em ácido b-hidroxibutírico e acetona. Essas duas substâncias,

junto com o ácido acetoacético, são chamadas corpos cetônicos, e sua

presença, em grande quantidade nos líquidos do corpo, é chamada cetose.

Veremos adiante que, no diabetes grave, o ácido acetoacético e o ácido b-

hidroxibutírico podem causar acidose grave e coma, podendo levar à morte.

 

O EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS

PROTEÍNAS E NO CRESCIMENTO

 

A Insulina Promove a Síntese e o Armazenamento de

Proteínas Durante as poucas horas depois da refeição, quando existem quantidades

excessivas de nutrientes no sangue circulante, proteínas, carboidratos e

gorduras são armazenados nos tecidos; há necessidade de insulina para que

esse armazenamento ocorra. O modo pelo qual a insulina realiza o

armazenamento de proteínas não é tão bem compreendido como os

mecanismos do armazenamento da glicose e das gorduras. Alguns dos fatos

são descritos a seguir.

1. A insulina estimula o transporte de muitos dos aminoácidos para as

células. Entre os aminoácidos mais intensamente transportados,

encontram-se valina, leucina, isoleucina, tirosina e fenilalanina. Assim,

a insulina divide com o hormônio do crescimento a capacidade de

aumentar a captação de aminoácidos nas células. No entanto, os

aminoácidos afetados não são necessariamente os mesmos.

2. A insulina aumenta os processos de tradução do RNA mensageiro,

formando, dessa maneira, novas proteínas. De algum modo ainda

inexplicado, a insulina aciona a maquinaria ribossômica. Na ausência de

insulina, os ribossomos simplesmente param de trabalhar, como se a

insulina, na prática, acionasse o seu mecanismo de “ligar e desligar”.

3. Em intervalo maior de tempo, a insulina também aumenta a transcrição

de sequências genéticas selecionadas de DNA no núcleo celular,

formando, assim, quantidade aumentada de RNA e síntese ainda maior

de proteínas — promovendo, especialmente, grande conjunto de enzimas

envolvidas no armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas.

4. A insulina inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo, dessa forma, a

liberação de aminoácidos das células, em especial das células

musculares. Isso resulta, possivelmente, da capacidade de a insulina

reduzir a degradação normal das proteínas pelos lisossomos celulares.

5. No fígado, a insulina deprime a gliconeogênese. Isso ocorre por meio

da redução da atividade das enzimas que promovem a gliconeogênese.

Como os substratos mais utilizados na síntese de glicose pela

gliconeogênese são os aminoácidos plasmáticos, essa supressão da

gliconeogênese conserva os aminoácidos nas reservas de proteínas do

corpo.

Em resumo, a insulina proporciona a formação de proteínas e impede a sua

degradação.

 

A Deficiência de Insulina Causa Depleção de Proteínas e

Aumento dos Aminoácidos Plasmáticos

 

Virtualmente, cessa toda a reserva de proteínas quando não há

disponibilidade de insulina. O catabolismo das proteínas aumenta, a síntese

de proteínas cessa e uma grande quantidade de aminoácidos é lançada no

plasma. A concentração de aminoácidos plasmáticos aumenta

consideravelmente e a maior parte do excesso de aminoácidos é utilizada

diretamente como energia e como substratos para a gliconeogênese. Essa

degradação dos aminoácidos também leva ao aumento da excreção da ureia

na urina. O resultante consumo de proteínas é um dos efeitos mais graves do

diabetes melito; pode levar à fraqueza extrema, bem como à alteração de

diversas funções dos órgãos.

 

A Insulina e o Hormônio do Crescimento Interagem de

Modo Sinérgico para Promover o Crescimento

 

Como a insulina é necessária para a síntese de proteínas, ela é também

essencial para o crescimento do animal, como o hormônio do crescimento.

Como mostrado na Figura 79-6, um rato pancreatectomizado e

hipofisectomizado, sem tratamento, apresenta um crescimento muito

escasso. Além do mais, a administração de hormônio do crescimento ou de

insulina isoladamente quase não provoca qualquer crescimento. Entretanto,

a combinação desses hormônios provoca dramático crescimento. Assim, parece que os dois hormônios funcionam de modo sinérgico para promover

o crescimento, cada qual executando uma função específica, própria de cada

um. É possível que uma pequena parte dessa necessidade de ambos os

hormônios resulte do fato de que cada um promove a captação celular de

seleção diferente de aminoácidos, todos necessários para que ocorra o

crescimento.

 

Figura 79-6. Efeito do hormônio do crescimento, da insulina e do hormônio do crescimento com a insulina, no crescimento de um rato pancreatectomizado e hipofisectomizado.

 

MECANISMOS DA SECREÇÃO DE INSULINA

A Figura 79-7 mostra os mecanismos celulares básicos da secreção de

insulina pelas células betapancreáticas, em resposta ao aumento da

concentração da glicose sanguínea, que é o controlador primário da secreção

de insulina. As células beta contêm um grande número de transportadores

de glicose, que permitem influxo de glicose proporcional à concentração

plasmática na faixa fisiológica. Uma vez nas células, a glicose é fosforilada

pela glicocinase em glicose-6-fosfato. Essa fosforilação parece ser a etapa limitante para o metabolismo da glicose nas células beta e é considerada

como o principal mecanismo sensor de glicose e de ajuste da quantidade de

insulina secretada, em relação aos níveis de glicose plasmática.

A glicose-6-fosfato é, subsequentemente, oxidada, de modo a formar

trifosfato de adenosina (ATP), que inibe os canais de potássio sensíveis ao

ATP da célula. O fechamento dos canais de potássio despolariza a

membrana celular, abrindo consequentemente os canais de cálcio

dependentes de voltagem, que são sensíveis às alterações da voltagem da‐

membrana. Isso produz influxo de cálcio, que estimula a fusão das vesículas

que contêm insulina, com a membrana celular e a secre ção da insulina, no

líquido extracelular por meio de exocitose.

Outros nutrientes, tais como alguns aminoácidos, também podem ser

metabolizados pelas células beta, de modo a aumentar os níveis

intracelulares de ATP e estimular a secreção de insulina. Alguns hormônios,

como o glucagon e o peptídio insulinotrópico dependente de glicose

(peptídio inibidor gástrico) e a acetilcolina, elevam os níveis de cálcio

intracelular por outras vias de sinalização e aumentam o efeito da glicose,

embora eles não apresentem efeitos importantes na secreção da insulina, na

ausência de glicose. Outros hormônios, incluindo a somatostatina e a

norepinefrina (por meio da ativação de receptores a-adrenérgicos), inibem a

exocitose da insulina.

Os fármacos do tipo sulfonilureia estimulam a secreção da insulina por

meio da ligação com os canais de potássio sensíveis ao ATP, bloqueando sua

atividade. Isso resulta em efeito despolarizante que desencadeia a secreção

da insulina, o que torna esses fármacos úteis no estímulo da secreção de

insulina em pacientes portadores de diabetes tipo 2, como discutiremos

adiante. A Tabela 79-1 resume alguns dos fatores que aumentam ou

diminuem a secreção da insulina.

Figura 79-7. Mecanismos básicos do estímulo pela glicose da secreção da insulina pelas células beta do pâncreas. GLUT, molécula transportadora da glicose.

 

Tabela 79-1 Fatores e Condições que Aumentam ou Diminuem a Secreção da Insulina

Diminuição da Secreção

Aumento da Secreção da Insulina da Insulina

Aumento da glicose sanguínea Diminuição da glicose

Aumento de ácidos graxos livres no sangue sanguínea

Aumento de aminoácidos no sangue Jejum

Hormônios gastrointestinais (gastrina, colecistocinina, Somatostatina

secretina, peptídeo inibidor gástrico) Atividade a-adrenérgica

Glucagon, hormônio do crescimento, cortisol Leptina

Estimulação parassimpática; acetilcolina

Estimulação b-adrenérgica

Resistência insulínica; obesidade

Medicamentos do grupo sulfonilureia (glyburide®,

tolbutamida)

CONTROLE DA SECREÇÃO DE INSULINA

Acreditava-se no passado que a secreção da insulina era contro lada, quase

completamente, pela concentração da glicose no sangue. Entretanto, à

medida que aprendemos mais a respeito das funções metabólicas da insulina

no metabolismo das proteínas e das gorduras, ficou claro que os

aminoácidos e outros fatores plasmáticos também desempenham papéis

importantes no controle da secreção da insulina (Tabela 79-1).

 

O Aumento da Glicose Sanguínea Estimula a Secreção de

Insulina. Nos níveis normais de glicose sanguínea de jejum, entre 80 e 90

mg/100 mL, a secreção de insulina é mínima — da ordem de 25 ng/min/kg

de peso corporal, nível que apresenta apenas ligeira atividade fisiológica. Se

a concentração de glicose no sangue for subitamente aumentada para um

nível de duas ou três vezes o valor normal e a partir daí se mantiver nesse

nível elevado, a secreção de insulina aumentará acentuadamente em dois

estágios, como mostrado pelas alterações da concentração de insulina

plasmática na Figura 79-8.

1. A concentração de insulina plasmática aumenta quase em 10 vezes,

dentro de 3 a 5 minutos, depois da elevação aguda da glicose no sangue;

isso é consequência da liberação imediata da insulina pré-formada das

células beta das ilhotas de Langerhans. Contudo, a elevada taxa inicial de

secreção não é mantida; pelo contrário, a concentração de insulina

diminui para cerca da metade, no sentido de seu nível normal, depois de

mais 5 a 10 minutos.

2. Iniciando por volta de 15 minutos, a secreção da insulina aumenta pela

segunda vez e atinge novo platô depois de 2 a 3 horas, dessa vez em

geral com secreção ainda mais elevada do que na fase inicial. Essa

secreção resulta da liberação adicional da insulina pré-formada e da

ativação do sistema enzimático, que sintetiza e libera nova insulina das

células.

 

Figura 79-8. Elevação da concentração de insulina plasmática após aumento súbito da glicose sanguínea em duas a três vezes a faixa normal. Note a elevação inicial rápida na concentração de insulina e, então, um aumento tardio e continuado na concentração, começando de 15 a 20 minutos mais tarde.

 

Inter-relação de Feedback entre a Concentração de Glicose

Sanguínea e a Taxa de Secreção de Insulina. Com o aumento da

concentração da glicose plasmática acima de 100 mg/100 mL de sangue, a

secreção da insulina aumenta rapidamente, atingindo seu pico entre 10 e 25

vezes o nível basal, com concentrações de glicose entre 400 e 600 mg/100

mL, como mostrado na Figura 79-9. Desse modo, o aumento da secreção da

insulina pelo estímulo da glicose é dramático, tanto na sua velocidade como

no nível elevado de secreção atingido. Além do mais, a interrupção da

secreção de insulina é igualmente muito veloz, com sua redução ocorrendo

entre 3 e 5 minutos, após a diminuição da concentração da glicose

plasmática para o nível de jejum.

Essa resposta da secreção da insulina à concentração elevada de glicose

plasmática forma um mecanismo de feed back extremamente importante

para a regulação da concentração da glicose sanguínea, ou seja, qualquer elevação da glicose sanguínea aumenta a secreção de insulina, e a insulina,

por sua vez, aumenta o transporte da glicose para o fígado, para os músculos

e para outras células, reduzindo, consequentemente, a concentração

plasmática da glicose de volta até o seu valor normal.

 

Figura 79-9. Secreção de insulina aproximada em diferentes níveis plasmáticos de glicose.

 

Outros Fatores que Estimulam a Secreção de Insulina

Aminoácidos. Alguns dos aminoácidos apresentam efeito similar ao excesso de

glicose sanguínea na estimulação da secreção de insulina. Os mais potentes entre eles são a arginina e a lisina. Esse efeito difere do estímulo da secreção da

insulina pela glicose da seguinte maneira: os aminoácidos, administrados na

ausência de uma elevação da glicose no sangue, causam apenas pequeno aumento da secreção da insulina. No entanto, quando administrados ao mesmo tempo em que a concentração plasmática da glicose está elevada, a secreção

induzida de insulina pode chegar a duplicar, na presença de quantidade excessiva de aminoácidos. Assim, os aminoácidos potencializam intensamente o estímulo da

glicose na secreção de insulina.

O estímulo da secreção de insulina pelos aminoácidos é importante porque a

insulina, por sua vez, promove o transporte dos aminoácidos para as células teciduais, bem como a formação intracelular de proteínas, ou seja, a insulina é importante para a utilização apropriada da quantidade excessiva de aminoácidos,

do mesmo modo como é importante para a utilização dos carboidratos.

Hormônios Gastrointestinais. Uma mistura de diversos hormônios

gastrointestinais importantes — gastrina, secretina, colecistocinina, o peptídeo

semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de

glicose (GIP), podem provocar aumentos moderados na secreção de insulina.

Dois desses hormônios, GLP-1 e GIP, parecem ser os mais potentes e, com

frequência, são chamados incretinas, uma vez que potencializam o ritmo de

liberação de insulina pelas células betapancreáticas, em resposta ao aumento da

glicose plasmática. Eles também inibem a secreção de glucagon pelas células alfa

das ilhotas de Langerhans.

Esses hormônios são liberados no trato gastrointestinal depois que a pessoa

ingere uma refeição. Eles são capazes de causar aumento “antecipatório” da

insulina plasmática, em preparação para a glicose e os aminoácidos que serão

absorvidos na refeição. Esses hormônios gastrointestinais atuam, em geral, do

mesmo modo que os aminoácidos para aumentar a sensibilidade da resposta da

insulina ao aumento da glicose sanguínea, quase duplicando a secreção de

insulina, à medida que o nível da glicose plasmática aumenta. Como exposto mais

adiante no Capítulo, foram desenvolvidos vários fármacos para simular ou

potencializar as ações das incretinas para o tratamento de diabetes melito.

Outros Hormônios e o Sistema Nervoso Autônomo. Outros hormônios que

aumentam diretamente a secreção de insulina ou que potencializam o estímulo da

glicose para a secreção de insulina compreendem o glucagon, o hormônio do

crescimento, o cortisol e, em menor intensidade, a progesterona e o estrogênio. A

importância dos efeitos estimulantes desses hormônios é que a secreção

prolongada de qualquer um deles, em grande quantidade, pode, ocasionalmente,

levar à exaustão das células beta das ilhotas de Langerhans e,

consequentemente, elevar o risco de desenvolvimento de diabetes melito. De fato,

o diabetes ocorre, frequentemente, em pessoas mantidas com níveis

farmacológicos elevados de alguns desses hormônios. O diabetes é

especialmente comum em pessoas acometidas de gigantismo ou acromegalia

com tumores secretores de hormônio do crescimento, ou em pessoas cujas

glândulas adrenais produzam quantidade excessiva de glicocorticoides.

As ilhotas pancreáticas estão ricamente inervadas por nervos simpáticos e

parassimpáticos. A estimulação dos nervos parassimpáticos, que se dirigem ao

pâncreas, é capaz de aumentar a secreção de insulina durante condições de

hipergli cemia, enquanto a estimulação dos nervos simpáticos pode elevar a

secreção de glucagon e diminuir a secreção de insulina durante a hipoglicemia.

Acredita-se que as concentra ções de glicose sejam detectadas por neurônios

especializados do hipotálamo e do tronco cerebral, bem como por células detectoras de glicose em localizações periféricas, como no fígado.

 

O PAPEL DA INSULINA (E DE OUTROS HORMÔNIOS) NA

“COMUTAÇÃO” ENTRE O METABOLISMO DE

CARBOIDRATOS E O METABOLISMO DE LIPÍDIOS

 

Com base nas discussões anteriores, deve estar claro que a insulina

proporciona a utilização dos carboidratos para energia, ao mesmo tempo em

que deprime a utilização dos lipídios. Ao contrário, a ausência da insulina

provoca a utilização das gorduras principalmente pela exclusão da utilização

da glicose, sendo exceção o tecido neural. Além disso, o sinal que controla

esse mecanismo de alternância é, em sua maior parte, a concentração da

glicose sanguínea. Quando a concen tração de glicose está baixa, há a

supressão da secreção da insulina, e os lipídios são utilizados, quase exclu‐

sivamente, como fonte generalizada de energia, exceto no encéfalo. Quando

a concentração de glicose está elevada, a secreção de insulina é estimulada,

e os carboidratos são usados no lugar dos lipídios. O excesso de glicose no

sangue é armazenado sob a forma de glicogênio hepático, de lipídios

hepáticos e de glicogênio muscular. Por conseguinte, um dos papéis

funcionais mais importantes da insulina no organismo é controlar qual

desses dois alimentos, a cada instante, vai ser utilizado pelas células como

fonte de energia.

Pelo menos quatro outros hormônios conhecidos também desempenham

papéis importantes nesse mecanismo de alternância metabólica: o hormônio

do crescimento, produzido pela hipófise anterior; o cortisol, pelo córtex

adrenal; a epinefrina, pela medula adrenal; e o glucagon, pelas células alfa

das ilhotas de Langerhans no pâncreas. O glucagon será discutido na

próxima seção deste Capítulo. Tanto o hormônio do crescimento como o

cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, e ambos inibem a

utilização celular da glicose enquanto promovem a utilização dos lipídios. Contudo os efeitos desses dois últimos hormônios se desenvolvem