Diuréticos e seus Mecanismos de Ação

CAPÍTULO 32

 

Diuréticos e Doenças Renais

 

DIURÉTICOS E SEUS MECANISMOS DE AÇÃO

 

Os diuréticos aumentam o débito e o volume urinário, conforme o nome

sugere. A maioria dos diuréticos também aumenta a excreção urinária de

solutos, em especial de sódio e cloreto. Na verdade, a maioria dos

diuréticos, usados na clínica, atua diminuindo a reabsorção de sódio pelos

túbulos, causando natriurese (maior débito de sódio), o que, por sua vez,

ocasiona diurese (maior débito de água). Ou seja, na maior parte dos casos,

o aumento da excreção de água ocorre secundariamente à inibição da

reabsorção tubular de sódio, já que o sódio remanescente nos túbulos age de

forma osmótica, diminuindo a reabsorção de água. Na medida em que a

reabsorção tubular renal de muitos solutos, como potássio, cloreto,

magnésio e cálcio, é influenciada igualmente de modo secundário pela

reabsorção de sódio, muitos diuréticos elevam também o débito renal desses

solutos.

O uso clínico mais comum dos diuréticos é para reduzir o volume do

líquido extracelular, especialmente em doenças associadas ao edema e à

hipertensão. Como discutido no Capítulo 25, a perda de sódio pelo corpo

reduz principalmen te o volume do líquido extracelular; portanto, os

diuréticos são administrados, com mais frequência, nas condições clínicas

em que o volume do líquido extracelular esteja elevado.

Alguns diuréticos podem aumentar o débito urinário por mais de 20 vezes,

poucos minutos depois de terem sido administrados. Entretanto, o efeito da

maioria dos diuréticos sobre o débito renal de sal e água diminui em poucos

dias (Figura 32-1) devido à ativação de outros mecanismos compensatórios

desencadeados pela redução do volume do líquido extracelular. Por

exemplo, a diminuição do volume do líquido extracelular pode reduzir a

pressão arterial e a filtração glomerular (FG) e aumentar a secreção de

renina e a formação de angiotensina II; todas essas respostas, em conjunto,

sobrepujam, eventualmente, os efeitos crônicos do diurético sobre o débito

urinário. Assim, no estado estável, o débito urinário se iguala à ingestão,

mas só depois de terem ocorrido reduções da pressão arterial e do volume

de líquido extracelular, aliviando a hipertensão ou o edema que levaram ao

uso dos diuréticos no primeiro momento.

Os diversos diuréticos disponíveis para uso clínico apresen tam diferentes

mecanismos de ação e assim inibem a reabsorção tubular em locais

diferentes, ao longo do néfron renal. As classes gerais de diuréticos e seus

mecanismos de ação estão listados naTabela 32-1, juntamente com os seus

sítios de ação no túbulo.

Figura 32-1. Excreção de sódio e volume do líquido extracelular, durante administração de diuréticos. O aumento imediato da excreção de sódio é acompanhado por diminuição do volume de líquido extracelular. Se a ingestão de sódio se mantiver constante, mecanismos compensatórios igualarão, por fim, a excreção de sódio à sua ingestão, restabelecendo, desse modo, o equilíbrio de sódio.

 

Tabela 32-1 Classes de Diuréticos, Seus Mecanismos de Ação e Locais Tubulares de

Ação

Local Tubular

Classe de Diurético Mecanismo de Ação de Ação

Diuréticos osmóticos Inibem a reabsorção de água e soluto por Principalmente,

(manitol) aumentarem a osmolaridade do líquido os túbulos

tubular proximais

Diuréticos de alça + + − Alça ascendente Inibem o cotransporte de Na-K-Cl na

(furosemida, membrana luminal espessa de bumetanida) Henle

Diuréticos tiazídicos + − Túbulos distais Inibem o cotransporte de Na-Cl na

(hidroclorotiazida, iniciais membrana luminal clortalidona)

Inibidores da anidrase + Túbulos Inibem a secreção de H e a reabsorção de

carbônica − + proximais HCO , o que reduz a reabsorção de Na 3 (acetazolamida)

Antagonistas da Inibem a ação da aldosterona no receptor Túbulos

aldosterona + tubular, diminuem a reabsorção de Na e coletores (espironolactona, + reduzem a secreção de K eplerenona)

Bloqueadores do + Bloqueiam a entrada de Na nos canais de Túbulos

canal de sódio + coletores Na da membrana luminal, diminuem a (triantereno, + + reabsorção de Na e a secreção de K amilorida)

 

OS DIURÉTICOS OSMÓTICOS DIMINUEM A

REABSORÇÃO DE ÁGUA POR AUMENTAREM A

PRESSÃO OSMÓTICA DO LÍQUIDO TUBULAR

A injeção na corrente sanguínea de substâncias que não são facilmente

reabsorvidas pelos túbulos renais, como ureia, manitol e sacarose, produz

aumento acentuado da concentração de moléculas osmoticamente ativas nos

túbulos. A pressão osmótica desses solutos, então, reduz, por muito, a

reabsorção de água, eliminando grande quantidade de líquido tubular para a

urina.

Grande volume de urina é também formado em determinadas doenças

associadas ao excesso de solutos que não conseguem ser reabsorvidos do

líquido tubular. Por exemplo, quando a concentração sanguínea de glicose

aumenta muito no diabetes melito, a maior carga filtrada de glicose nos

túbulos excede sua capacidade de reabsorver glicose (isto é, excede seu

transporte máximo de glicose). Acima da concentração plasmática de

glicose de cerca de 250 mg/dL, pouca glicose extra é reabsorvida pelos túbulos; em vez disso, o excesso de glicose permanece nos túbulos, agindo

como diurético osmótico e causando rápida perda de líquido pela urina.

Portanto, uma das características identificadoras de um diabetes melito

incontrolado é a poliúria (micção frequente), que é balancea da pelo alto

nível de ingestão de líquido (polidipsia), devido à desidratação, ao aumento

da osmolaridade dos líquidos extracelulares e à posterior ativação do

mecanismo da sede.

 

DIURÉTICOS DE “ALÇA” REDUZEM A REABSORÇÃO

ATIVA DE SÓDIO-CLORETO-POTÁSSIO NA ALÇA

ASCENDENTE ESPESSA DE HENLE

 

Furosemida, ácido etacrínico e bumetanida são diuréticos potentes, que

diminuem a reabsorção ativa no segmento ascendente espesso da alça de

Henle ao bloquearem o cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio,

localizado na membrana luminal das células epiteliais. Esses diuréticos “de

alça” estão entre os mais potentes usados clinicamente.

Ao bloquear o cotransporte de sódio-cloreto-potássio na membrana

luminal da alça de Henle, os diuréticos de alça aumentam o débito urinário

de sódio, cloreto e potássio e de outros eletrólitos, bem como de água, por

duas razões: (1) eles aumentam muito a quantidade de solutos liberados para

as partes distais dos néfrons, e esses solutos atuam como agentes osmóticos,

evitando a reabsorção de água; e (2) eles interrompem o sistema

multiplicador por contracorrente, ao diminuir a absorção de íons da alça de

Henle para o interstício medular, diminuindo, assim, a osmolaridade do

líquido intersticial medular. Devido a esse efeito, os diuréticos de alça

comprometem a capacidade dos rins de concentrar ou diluir a urina. A

diluição urinária fica comprometida porque a inibição da reab sorção de

sódio e de cloreto, na alça de Henle faz com que maior quantidade desses

íons seja excretada junto com a maior excreção de água. A concentração urinária é afetada porque a concentração desses íons no líquido intersticial

da medula renal e, portanto, a osmolaridade da medula renal, fica reduzida.

Consequentemente, a reabsorção de líquido pelos ductos coletores é

diminuída, de modo que a capacidade de concentração máxima dos rins

também fica bastante reduzida. Além disso, a menor osmo laridade do

líquido intersticial da medula renal diminui a absorção de água pela alça

descendente de Henle. Devido a esses múltiplos efeitos, 20 a 30% do

filtrado glomerular pode ser eliminado na urina, produzindo em condições

agudas débito urinário de até 25 vezes acima do normal durante pelo menos

alguns minutos.

 

OS DIURÉTICOS TIAZÍDICOS INIBEM A REABSORÇÃO

DE SÓDIO-CLORETO NO TÚBULO DISTAL INICIAL

 

Os derivados tiazídicos, como a clorotiazida, atuam basi camente nos

túbulos distais iniciais, bloqueando o cotransportador de sódio-cloreto da

membrana luminal das células tubulares. Sob condições favoráveis, esses

agentes podem fazer com que 5% a 10% do filtrado glomerular passem para

a urina, que é aproximadamente a mesma quantidade de sódio que costuma

ser reabsorvida pelos túbulos distais.

 

OS INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA

BLOQUEIAM A REABSORÇÃO DE BICARBONATO DE

SÓDIO NOS TÚBULOS PROXIMAIS

A acetazolamida inibe a enzima anidrase carbônica essencial para a

reabsorção de bicarbonato (HCO −) no túbulo proximal, como discutido 3

no Capítulo 31. A anidrase carbônica é abundante no túbulo proximal, o

local primário de ação dos inibidores da anidrase carbônica. Alguma

anidrase carbônica também está presente em outras células tubulares, como

nas células intercaladas dos túbulos coletores.

Na medida em que a secreção de íons hidrogênio (H+) e a reabsorção de

HCO − nos túbulos proximais estão acopladas à reabsorção de sódio pelo 3

mecanismo de contratransporte dos íons sódio-hidrogênio da membrana

luminal, a menor reabsorção de HCO − também reduz a reabsorção de 3

sódio. O bloqueio da reabsorção de sódio e de HCO − do líquido tubular faz 3

com que esses íons permaneçam nos túbulos e atuem como um diurético

osmótico. Uma das desvantagens previsíveis dos inibidores da anidrase

carbônica é a de que causem certo grau de acidose devido à perda excessiva

de HCO − na urina. 3

 

OS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

MINERALOCORTICOIDES DIMINUEM A REABSORÇÃO

DE SÓDIO A PARTIR DA SECREÇÃO DE POTÁSSIO

PARA OS TÚBULOS COLETORES

 

Espironolactona e eplerenona são antagonistas dos receptores de

mineralocorticoides que competem com a aldoste rona pelo sítio de ligação

nas células epiteliais do tubo coletor e, assim, podem diminuir a reabsorção

de sódio e a secreção de potássio nesse segmento tubular. Como conse‐

quência, o sódio permanece nos túbulos e atua como diurético osmótico,

provocando aumento da excreção de água, bem como de sódio. Como esses

fármacos também bloqueiam o efeito da aldosterona em promover a

secreção de potássio nos túbulos, eles também promovem a secreção nos

túbulos de potássio, diminuindo a excreção de potássio. Os antagonistas dos

receptores de mineralocorticoides também causam movimento do potássio

das células para o líquido extracelular. Em alguns casos, esse movimento

faz com que haja aumento excessivo de potássio no líquido extracelular. Por

essa razão, a espironolactona e outros antagonistas dos receptores dos

mineralocorticoides são referidos como diuré ticos poupadores de potássio.

Muitos dos outros diuré ticos causam perda de potássio pela urina, em contraste com os antagonistas dos receptores de mineralocorticoides, que