Mecanismo Molecular da Contração Muscular

de moléculas de proteína que flutuam na membrana.

4. A abertura dos canais regulados pela acetilcolina permi te a difusão de

grande quantidade de íons sódio para o lado interno da membrana das

fibras musculares. Essa ação causa despolarização local que, por sua vez,

produz a abertura de canais de sódio, dependentes da voltagem, que

desencadeia o potencial de ação na membrana.

5. O potencial de ação se propaga por toda a membrana da fibra muscular,

do mesmo modo como o potencial de ação cursa pela membrana das

fibras nervosas.

6. O potencial de ação despolariza a membrana muscular, e grande parte

da eletricidade do potencial de ação flui pelo centro da fibra muscular.

Aí, ela faz com que o retículo sarcoplasmático libere grande quantidade

de íons cálcio armazenados nesse retículo.

7. Os íons cálcio ativam as forças atrativas entre os filamentos de miosina

e actina, fazendo com que deslizem ao lado um do outro, que é o

processo contrátil.

8. Após fração de segundo, os íons cálcio são bombeados de volta para o

retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca++ da membrana, onde

permanecem armazenados até que novo potencial de ação muscular se

inicie; essa remoção dos íons cálcio das miofibrilas faz com que a

contração muscular cesse.

Agora será descrito o mecanismo molecular do processo de contração

muscular.

 

MECANISMO MOLECULAR DA CONTRAÇÃO

MUSCULAR

 

A Contração Muscular ocorre por um Mecanismo de

Deslizamento dos Filamentos. A Figura 6-5 demonstra o mecanismo

básico da contração muscular. Ela mostra o estado relaxado de um sarcômero (na parte superior) e o estado contraído (na parte inferior). No

estado relaxado, as extremidades dos filamentos de actina que se estendem

de dois discos Z sucessivos mal se sobrepõem. Inversamente, no estado

contraído, esses filamentos de actina são tracionados por entre os filamentos

de miosina, de modo que suas extremidades se sobrepõem, umas às outras,

em sua extensão máxima. Também os discos Z foram tracionados pelos

filamentos de actina até as extremidades dos filamentos de miosina. Desse

modo, a contração muscular ocorre por mecanismo de deslizamento dos

filamentos.

Mas, o que faz com que os filamentos de actina deslizem por entre os

filamentos de miosina? Essa ação resulta das forças geradas pela interação

das pontes cruzadas dos filamentos de miosina com os filamentos de actina.

Em condições de repouso, essas forças estão inativas. Mas quando um

potencial de ação passa pela fibra muscular ele faz com que o retículo

sarcoplasmático libere grande quantidade de íons cálcio, que rapidamente

circulam pelas miofibrilas. Os íons cálcio, por sua vez, ativam as forças

entre os filamentos de miosina e de actina, e a contração se inicia. Mas,

energia é necessária para que o processo de contração continue. Essa

energia deriva das ligações de alta energia da molécula de ATP que é

degradada ao difosfato de adenosina (ADP) para liberar energia. Nas

próximas seções, descrevemos esses processos moleculares de contração.

Figura 6-5. Estados contraídos e relaxados da miofibrila mostrando (acima) o deslizamento dos filamentos de actina (rosa), pelos espaços entre os filamentos de miosina (vermelho) e (abaixo) puxando as membranas Z umas contra as outras.

 

CARACTERÍSTICAS MOLECULARES DOS FILAMENTOS

CONTRÁTEIS

 

Os Filamentos de Miosina são Compostos por Múltiplas

Moléculas de Miosina. Cada uma das moléculas de miosina, mostradas

na Figura 6-6A, tem peso molecular em torno de 480.000. A Figura 6-

6B mostra uma molécula isolada; a Figura 6-6Bmostra a disposição de

muitas moléculas para formar os filamentos de miosina, bem como a

interação desses filamentos com um dos lados das extremidades de dois

filamentos de actina.

A molécula de miosina (Fig. 6-6A) é composta por seis cadeias

polipeptídicas — duas cadeias pesadas, cada uma com peso molecular em

torno de 200.000, e quatro cadeias leves, com peso molecular em torno de

20.000 cada. As duas cadeias pesadas se espiralam uma com a outra, para formar dupla hélice, chamada cauda ou haste da molécula de miosina. Uma

ponta de cada uma dessas cadeias é dobrada para um dos lados, formando a

estrutura polipeptídica globular chamada cabeça da miosina. Assim,

existem duas cabeças livres na extremidade livre da molécula de miosina de

dupla hélice. As quatro cadeias leves também fazem parte da cabeça da

miosina, duas para cada cabeça. Essas cadeias leves ajudam a regular o

funcionamento da cabeça durante a contração muscular.

O filamento de miosina é formado por 200 ou mais moléculas individuais

de miosina. A região central de um desses filamentos é mostrada na Figura

6-6B, exibindo as caudas das moléculas de miosina se agrupando em feixes

para formar o corpo do filamento, enquanto muitas cabeças das moléculas

se projetam para fora nos lados do corpo. Também partes do corpo de cada

molécula de miosina estão penduradas nas partes laterais, junto com as

cabeças, formando, assim, um braço que estende a cabeça para fora do

corpo, como mostra a figura. As projeções dos braços e das cabeças

formam as pontes cruzadas. Cada ponte cruzada é flexível em dois locais,

designados como dobradiças — um na junção entre o braço e o corpo do

filamento de miosina, e o outro no ponto de ligação da cabeça ao braço. Os

braços móveis permitem que as cabeças sejam estendidas, afastando-se do

corpo do filamento de miosina, ou seja, aproximadas do corpo. Já as

cabeças móveis participam, sucessivamente, do processo real da contração,

discutido nas seções seguintes.

O comprimento total de cada filamento de miosina é unifor me, quase

exato 1,6 micrômetro. Note, entretanto, que não existem cabeças com

pontes cruzadas bem no centro do filamento de miosina, por distância de

cerca de 0,2 micrômetro, porque os braços móveis se estendem para longe

do centro.

Agora, para completar o quadro, o filamento de miosina é retorcido de

forma que cada par sucessivo de pontes cruzadas é axialmente deslocado do par anterior por 120 graus. Essa torção assegura a extensão das pontes

cruzadas em todas as direções em torno de um filamento.

 

Figura 6-6. A, Molécula de miosina. B, Combinação de muitas moléculas de miosina para formar o filamento de miosina. São mostrados também milhares de pontes cruzadas de miosina e interações entre as cabeças das pontes com os filamentos adjacentes de actina.

 

Atividade da Adenosina Trifosfatase da Cabeça de Miosina.

Outra característica da cabeça da miosina, fundamental para contração

muscular, é sua função como uma enzima adenosina trifosfatase (ATPase).

Como explicado adiante, essa propriedade permite que a cabeça clive o

ATP e utilize a energia derivada das ligações de alta energia do fosfato do

ATP para energizar o processo de contração.

Os Filamentos de Actina são Compostos por Actina,

Tropomiosina e Troponina. A viga mestra do filamento de actina é o

filamento duplo e de duas moléculas de proteína F actina, representadas

pelos dois filamentos de cor mais clara na Figura 6-7. Esses dois filamentos

se enroscam, em forma de hélice, de modo semelhante ao que ocorre com

as moléculas de miosina.

Cada filamento em dupla hélice da actina F é composto por moléculas de

actina G polimerizadas, cada uma com peso molecular em torno de 42.000.

Ligada a cada molécula de actina G existe uma molécula de ADP. Acredita-

se que essas moléculas de ADP sejam os locais ativos, nos filamentos de

actina com as quais interagem as pontes cruzadas dos filamentos de miosina

para produzir a contração muscular. Os locais ativos nos dois filamentos na

dupla hélice de actina F são alternados, fazendo com que por todo o

filamento de actina exista um local ativo a cada 2,7 nanômetros.

Cada filamento de actina tem comprimento em torno de 1 micrômetro. A

base dos filamentos de actina está fortemen te inserida nos discos Z; as

extremidades dos filamentos projetam-se em ambas as direções para

ficarem nos espaços entre as moléculas de miosina, como mostrado

na Figura 6-5.

 

Figura 6-7. Filamento de actina, composto por dois filamentos helicoidais de moléculas de actina F e dois filamentos de moléculas de tropomiosina, que se encaixam nos sulcos entre os filamentos de actina. Ligado a uma extremidade de cada molécula de tropomiosina está o complexo de troponina que inicia a contração.

As Moléculas de Tropomiosina. Os filamentos de actina contêm

também outra proteína, a tropomiosina. Cada molécula de tropomiosina tem

peso molecular de 70.000 e comprimento de 40 nanômetros. Essas

moléculas estão espiraladas nos sulcos da dupla hélice da actina F. Durante

o período de repouso, as moléculas de tropomiosina recobrem os locais

ativos de filamento de actina, de forma a impedir que ocorra atração entre

os filamentos de actina e de miosina para produzir contração.

 

A Troponina e seu Papel na Contração Muscular. Ligado

intermitentemente aos lados das moléculas de tropomiosina existe ainda

outro tipo de molécula de proteína, referida como troponina. Essas

moléculas proteicas são, na realidade, complexos de três subunidades

proteicas frouxamente ligadas, cada uma com participação específica na

regulação da contração muscular. Uma das subunidades (troponina I) tem

forte afinidade com a actina, outra (troponina T) com a tropomiosina e a

terceira (troponina C) com os íons cálcio. Admite-se que esse complexo

seja responsável pela ligação da tropomiosina com a actina. Acredita-se que

a forte afinidade da troponina pelos íons cálcio seja o evento que

desencadeia o processo da contração, como explicado na próxima seção.

 

A Interação de um Filamento de Miosina com Dois

Filamentos de Actina e com os Íons Cálcio para Causar

a Contração

 

Inibição do Filamento de Actina pelo Complexo Troponina-

Tropomiosina. O filamento puro de actina, na falta do complexo

troponina-tropomiosina (mas em presença de íons magnésio e de ATP), se

liga instantânea e fortemente às cabeças das moléculas de miosina. Então,

se o complexo troponina-tropomiosina for adicionado ao filamento de

actina, a união entre a miosina e a actina não ocorre. Por isso, acredita-se que os locais ativos do filamento normal de actina no músculo em repouso

sejam inibidos ou fisicamente recobertos pelo complexo troponina-

tropomiosina. Assim, esses locais não podem se ligar às cabeças dos

filamentos de miosina para produzir a contração. Antes que a contração

possa ocorrer, os efeitos inibidores do complexo troponina-tropomiosina

devem ser inibidos.

 

Ativação do Filamento de Actina por Íons de Cálcio. Em presença

de grande quantidade de íons cálcio, os efeitos inibidores do complexo

troponina-tropomiosina são, por sua vez, inibidos. O mecanismo dessa

inibição não é conhecido, mas uma das sugestões é a seguinte: quando os

íons cálcio se ligam à troponina C, cada uma dessas moléculas pode se ligar

fortemente a até quatro íons cálcio, o complexo de troponina supostamente

passa por alteração conformacional que, de algum modo, traciona, com

grande intensidade, a molécula de tropomiosina, deslocando-a para o fundo

do sulco entre os dois filamentos de actina. Essa ação “descobre” os locais

ativos da actina, permitindo, desse modo, que esses sítios ativos atraiam as

pontes cruzadas das cabeças da miosina, fazendo com que a contração

prossiga. Embora esse mecanismo seja hipotético, ele enfatiza que a relação

normal entre o complexo troponina-tropomiosina com a actina é alterada

pelos íons cálcio, criando nova condição que leva à contração.

 

A Interação entre o Filamento de Actina “Ativado” e as Pontes

Cruzadas de Miosina — A Teoria de “Ir para Diante” (Walk-

Along) da Contração. Tão logo os filamentos de actina são ativados

pelos íons cálcio, as pontes cruzadas das cabeças dos filamentos de miosina

são atraídas pelos locais ativos do filamento de actina, o que, de alguma

maneira, produz a contração. Embora o modo preciso como essa interação

entre as pontes cruzadas e a actina produz contração ainda seja em parte

teórico, hipótese para a qual existem consideráveis evidências é a teoria do “ir para diante” (walk-along) (ou teoria da “catraca” [ratchet]) da

contração.

A Figura 6-8 demonstra esse mecanismo postulado de ir para diante para a

contração. A figura mostra as cabeças de duas pontes cruzadas se ligando e

se desligando dos locais ativos de filamento de actina. Quando a cabeça se

liga ao local ativo, essa ligação provoca, ao mesmo tempo, profundas

alterações nas forças intramoleculares entre a cabeça e o braço dessas

pontes cruzadas. O novo alinhamento de forças faz com que a cabeça se

incline em direção ao braço e leve com ela o filamento de actina. Essa

inclinação da cabeça é chamada força de deslocamento ou movimento de

força (power stroke). Então, imediatamente após a inclinação, a cabeça de

forma automática se separa do local ativo e, em seguida, retorna para sua

direção estendida. Nessa posição, ela se combina com novo local ativo,

situado mais adiante no filamento de actina; então a cabeça volta a se

inclinar para efetuar novo movimento de força, e o filamento de actina

move outro passo. Desse modo, as pontes cruzadas das cabeças se inclinam

para frente e para trás, passo a passo, ao longo do filamento de actina,

puxando as extremidades livres de dois filamentos sucessivos de actina em

direção ao centro do filamento de miosina.

Acredita-se que cada uma das pontes cruzadas atue de forma independente

das demais, cada uma se ligando e puxando em ciclo contínuo e repetitivo.

Assim, quanto maior o número de pontes cruzadas ligadas ao filamento de

actina a qualquer tempo, maior será, teoricamente, a força da contração.

Figura 6-8. Mecanismo de “ir para diante” para contração dos músculos.

 

ATP como Fonte de Energia para a Contração — Eventos

Químicos na Movimentação das Cabeças de Miosina. Quando um

músculo se contrai, é realizado trabalho com necessidade de energia.

Grandes quantidades de ATP são degradadas, formando ADP durante o

processo da contração; quanto maior a quantidade de trabalho realizada

pelo músculo, maior a quantidade de ATP degradada, o que é referido como

efeito Fenn. Acredita-se que esse efeito ocorra na seguinte sequência:

1. Antes do início da contração, as pontes cruzadas das cabeças se ligam

ao ATP. A atividade da ATPase das cabeças de miosina imediatamente

cliva o ATP, mas deixa o ADP e o íon fosfato como produtos dessa cliva‐

gem ainda ligados à cabeça. Nessa etapa, a conformação da cabeça é tal

que se estende, perpen dicularmente, em direção ao filamento de actina,

só que ainda não está ligada à actina.

2. Quando o complexo troponina-tropomiosina se liga aos íons cálcio, os

locais ativos no filamento de actina são descobertos, e as cabeças de

miosina, então, se ligam a esses locais, como mostra a Figura 6-8.

3. A ligação entre a ponte cruzada da cabeça e o local ativo no filamento

de actina causa alteração conformacional da cabeça, fazendo com que se

incline em direção ao braço da ponte cruzada, o que gera um movimento

de força para puxar o filamento de actina. A energia que ativa o

movimento de força é a energia já armazenada, como uma mola

“engatilhada”, pela alteração conformacional que ocorreu na cabeça

quando as moléculas de ATP foram clivadas.

4. Uma vez em que a cabeça da ponte cruzada esteja inclinada, é permitida

a liberação do ADP e do íon fosfato que estavam ligados à cabeça. No

local onde foi liberado o ADP, nova molécula de ATP se liga. A ligação

desse novo ATP causa o desligamento da cabeça pela actina.

5. Após a cabeça ter sido desligada da actina, a nova molécula de ATP é

clivada para que seja iniciado novo ciclo, levando a novo movimento de

força. Ou seja, a energia volta a “engatilhar” a cabeça em sua posição

perpendicular, pronta para começar o novo ciclo do movimento de força.

6. Quando a cabeça engatilhada (com a energia armazenada derivada da

clivagem do ATP) se liga a novo local ativo no filamento de actina, ela

descarrega e de novo fornece outro movimento de força.

Desse modo, o processo ocorre, sucessivamente, até que os filamentos de

actina puxem a membrana Z contra as extremidades dos filamentos de

miosina, ou até que a carga sobre os músculos fique demasiadamente forte

para que haja mais tração.

 

O GRAU DE SUPERPOSIÇÃO DOS FILAMENTOS DE

ACTINA E DE MIOSINA DETERMINA A TENSÃO QUE É

DESENVOLVIDA PELO MÚSCULO QUE SE CONTRAI

 

A Figura 6-9 mostra o efeito do comprimento do sarcômero e do grau de

sobreposição dos filamentos de miosina-actina sobre a tensão ativa

desenvolvida pela fibra muscular em contração. À direita são mostrados

diferentes graus de sobreposição dos filamentos de miosina e actina em

diversos comprimentos do sarcômero. No ponto D do diagrama, os

filamentos de actina foram puxados por toda sua extensão até a extremidade

do filamento de miosina, sem nenhuma sobreposição de actina-miosina. Nesse ponto, a tensão desenvolvida pelo músculo ativado é zero. Então, à

medida que o sarcômero encurta e os filamentos de actina começam a se

sobrepor aos filamentos de miosina, a tensão aumenta, progressivamente,

até o comprimento de sarcômero diminuir para cerca de 2,2 micrômetros.

Nesse ponto, os filamentos de actina já estão sobrepostos a todas as pontes

cruzadas dos filamentos de miosina, mas ainda não atingiram o centro do

filamento de miosina. Mesmo com encurtamento adicional, o sarcômero

mantém tensão máxima até que o ponto B seja atingido, o que ocorre

quando o sarcômero encurta até 2 micrômetros. Nesse ponto, as

extremidades dos dois filamentos de actina começam a se sobrepor além da

sobreposição dos filamentos de miosina. Como o comprimento do

sarcômero cai de 2 micrômetros para 1,65 micrômetro no ponto A, a força

da contração é reduzida rapidamente. Nesse ponto, os dois discos Z do

sarcômero entram em contato com as extremidades dos filamentos de

miosina. Então, como as contrações prosseguem com comprimentos do

sarcômero cada vez menores, as extremidades dos filamentos de miosina

são enrugadas e, como mostra a figura, a força da contração se aproxima do

zero, mas todo o sarcômero está agora contraído até seu menor

comprimento.

 

Efeito do Comprimento Muscular sobre a Força de Contração

do Músculo Intacto Total. A curva superior da Figura 6-10 é

semelhante à curva da Figura 6-9, mas a curva na Figura 6-10 retrata a

tensão do músculo intacto total, e não de apenas a da fibra muscular única.

O músculo, em sua totalidade, contém grande quantidade de tecido

conjuntivo; também os sarcômeros, em partes diferentes do músculo, nem

sempre se contraem do mesmo grau. Por essa razão, a curva tem dimensões

algo diferentes das curvas mostradas para a fibra muscular individual, mas

exibe a mesma forma geral para a inclinação, na faixa normal de contração,

como se observa na Figura 6-10.

Note, na Figura 6-10, que quando o músculo está no seu comprimento

normal de repouso, que corresponde ao comprimento do sarcômero de cerca

de 2 micrômetros, o músculo se contrai quando ativado com sua força

máxima de contração. Todavia, o aumento da tensão que ocorre durante

essa contração, chamada de tensão ativa, diminui com o estiramento do

músculo além de seu comprimento normal — ou seja, até comprimentos do

sarcômero maiores do que 2,2 micrômetros. Esse fenômeno é demonstrado

pela diminuição do tamanho da seta na figura, nos tamanhos maiores que o

normal do músculo.

 

Figura 6-9. Diagrama do comprimento-tensão para sarcômero único totalmente contraído, mostrando a força máxima de contração quando o sarcômero tem 2,0 a 2,2 micrômetros de comprimento. No lado superior direito estão as posições relativas dos filamentos de actina e miosina em diferentes comprimentos do sarcômero do ponto A ao ponto D. (Modificada de Gordon AM, Huxley AF, Julian FJ: The length- tension diagram of single vertebrate striated muscle fibers. J Physiol 171:28P, 1964.)

Figura 6-10. Relação do comprimento muscular com a tensão, tanto antes quanto durante a contração muscular.

 

Relação entre a Velocidade de Contração e a Carga

O músculo esquelético se contrai extremamente rápido quando está contraído

sem qualquer carga — para estado de contração total em torno de 0,1 segundo

para o músculo médio. Quando é aplicada carga, a velocidade de contração fica

progressivamente menor à medida que a carga aumenta, como mostra a Figura 6-

11. Ou seja, quando a carga é aumentada até valor igual à força máxima que o

músculo pode exercer, a velocidade de contração é zero, não ocorrendo alguma

contração, apesar da fibra muscular ter sido ativada.

Essa velocidade decrescente da contração com carga é causada pelo fato de a

carga, na contração do músculo, ser uma força inversa que se opõe à força

contrátil, causada pela contra ção do músculo. Portanto, a força efetiva, disponível

para causar a velocidade de encurtamento, é de modo correspondente reduzida.