Ciclo Ovariano Mensal; Função dos Hormônios Gonadotrópicos

CICLO OVARIANO MENSAL; FUNÇÃO DOS HORMÔNIOS

GONADOTRÓPICOS

 

Os anos reprodutivos normais da mulher se caracterizam por variações

rítmicas mensais da secreção dos hormônios femininos e correspondem a

alterações nos ovários e outros órgãos sexuais. Esse padrão rítmico é

denominado ciclo sexual mensal feminino (ou, menos precisamente, ciclo

menstrual). O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto como 20 dias

ou longo como 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de duração

anormal esteja, com frequência, associado à menor fertilidade.

Existem dois resultados significativos do ciclo sexual feminino. Primeiro,

apenas um só óvulo costuma ser liberado dos ovários a cada mês, de

maneira que geralmente apenas um só feto, por vez, começará a crescer. Em

segundo lugar, o endométrio uterino é preparado, com antecedência, para a

implantação do óvulo fertilizado, em momento determinado do mês.

 

HORMÔNIOS GONADOTRÓPICOS E SEUS EFEITOS

NOS OVÁRIOS

 

As mudanças ovarianas que ocorrem durante o ciclo sexual dependem

inteiramente dos hormônios gonadotrópicos FSH e LH, que são secretados

pela hipófise anterior. O FSH e o LH são pequenas glicoproteínas, com

pesos moleculares em torno de 30.000. Na ausência desses hormônios, os

ovários permanecem inativos, como ocorre durante toda a infância, quando

quase nenhum hormônio gonadotrópico é secretado. Entre os 9 e os 12 anos

de idade, a hipófise começa a secretar progressivamente mais FSH e LH,

levando ao início de ciclos sexuais mensais normais, que começam entre 11

e 15 anos de idade. Esse período de mudança é denominado puberdade, e o

primeiro ciclo menstrual é denominado menarca. Durante cada mês do

ciclo sexual feminino, ocorre aumento e diminuição cíclicos, tanto de FSH

quanto de LH, como mostrado na parte inferior da Figura 82-4. Essas variações cíclicas acarretam alterações ovarianas cíclicas, que explicaremos

nas seções a seguir.

O FSH e o LH estimulam suas células-alvo ovarianas ao se combinarem

aos receptores muito específicos de FSH e LH, nas membranas das células-

alvo ovarianas. Os receptores ativados, por sua vez, aumentam a secreção

das células e, em geral, também o crescimento e a proliferação das células.

Quase todos esses efeitos estimuladores resultam da ativação do sistema do

segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico, no citoplasma

celular, levando à formação da proteína cinase e múltiplas fosforilações de

enzimas-chave que estimulam a síntese dos hormônios sexuais, conforme

explicado no Capítulo 75.

 

CRESCIMENTO DO FOLÍCULO OVARIANO — FASE

“FOLICULAR” DO CICLO OVARIANO

 

A Figura 82-5 mostra os estágios progressivos do crescimento folicular nos

ovários. Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada óvulo é

circundado por uma camada única de células da granulosa; o óvulo, com

esse revestimento de células da granulosa, é denominado folículo

primordial, como mostrado na figura. Durante toda a infância, acredita-se

que as células da granulosa ofereçam nutrição ao óvulo e secretem um fator

inibidor da maturação do oócito que mantém o óvulo parado em seu estado

primordial, no estágio de prófase da divisão meiótica. Em seguida, depois

da puberdade, quando FSH e LH da hipófise anterior começam a ser

secretados em quantidades significativas, os ovários, em conjunto com

alguns dos folículos em seu interior, começam a crescer.

O primeiro estágio de crescimento folicular é o aumento moderado do

próprio óvulo, cujo diâmetro aumenta de duas a três vezes. Em seguida,

ocorre, em alguns folículos, o desenvolvimento de outras camadas das

células da granulosa. Esses folículos são chamados folículos primários.

Figura 82-5. Estágios do crescimento folicular no ovário, mostrando também a formação do corpo lúteo.

 

 

Desenvolvimento de Folículos Antrais e Vesiculares. Durante os

primeiros dias de cada ciclo sexual mensal feminino, as concentrações de

FSH e LH, secretados pela hipófise anterior, aumentam de leve a

moderadamente, e o aumento do FSH é ligeiramente maior do que o de LH

e o precede em alguns dias. Esses hormônios, especialmente FSH, causam o

crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês. O efeito

inicial é a rápida proliferação das células da granulosa, levando ao

aparecimento de muitas outras camadas dessas células. Além disso, as

células fusiformes, deri vadas do interstício ovariano, agrupam-se em

diversas camadas por fora das células da granulosa, levando ao

aparecimento de uma segunda massa de células, denominadas teca, que se

dividem em duas camadas. Na teca interna, as células adquirem características epitelioides semelhantes às das células da granulosa e

desenvolvem a capacidade de secretar mais hormônios sexuais esteroides

(estrogênio e progesterona). A camada externa, a teca externa, se

desenvolve, formando a cápsula de tecido conjuntivo muito vascular, que

passa a ser a cápsula do folículo em desenvolvimento.

Depois da fase proliferativa inicial do crescimento, que dura alguns dias, a

massa de células da granulosa secreta o líquido folicular que contém

concentração elevada de estrogê nio, um dos hormônios sexuais femininos

mais importantes (a ser discutido adiante). O acúmulo desse líquido

ocasiona o aparecimento de antro dentro da massa de células da granulosa,

como mostrado na Figura 82-5.

O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral só é

estimulado, principalmente, por FSH. Então, há crescimento muito

acelerado, levando a folículos ainda maiores, denominados folículos

vesiculares. Esse crescimento acelerado é causado pelos seguintes fatores:

1. O estrogênio é secretado no folículo e faz com que as células da

granulosa formem quantidades cada vez maiores de receptores de FSH, o

que provoca um efeito de feedback positivo, já que torna as células da

granulosa ainda mais sensíveis ao FSH.

2. O FSH hipofisário e os estrogênios se combinam para promover

receptores de LH nas células originais da granulosa, permitindo, assim,

que ocorra a estimulação pelo LH, além da estimulação do FSH, e

provocando aumento ainda mais rápido da secreção folicular.

3. A elevada quantidade de estrogênio na secreção folicular mais a grande

quantidade de LH da hipófise anterior agem em conjunto, causando a

proliferação das células tecais foliculares e aumentando também a sua

secreção.

Quando os folículos antrais começam a crescer, seu cresci mento se dá de

modo quase explosivo. O próprio diâmetro do óvulo aumenta também em mais de três a quatro vezes, representando elevação total do diâmetro do

óvulo de até 10 vezes, ou aumento de sua massa da ordem de 1.000 vezes.

Enquanto o folículo aumenta, o óvulo permanece incrustado na massa de

células da granulosa localizada em um polo do folículo.

 

Apenas um Folículo Amadurece Completamente por Mês e os

Restantes Sofrem Atresia. Após uma semana ou mais de crescimento

— mas antes de ocorrer a ovulação —, um dos folículos começa a crescer

mais do que os outros, e os outros 5 a 11 folículos em desenvolvimento

involuem (processo denominado atresia); então, diz-se que esses folículos

ficam atrésicos.

A causa da atresia não é conhecida, mas já foi sugerida a seguinte

hipótese: as grandes quantidades de estrogênio do folículo em crescimento

mais rápido agem no hipotálamo, deprimindo a secreção mais intensa de

FSH pela hipófise anterior, bloqueando, dessa forma, o crescimento

posterior dos folículos menos bem desenvolvidos. Sendo assim, o folículo

maior continua a crescer por causa de seus efeitos de feedback positivo

intrínsecos, enquanto todos os outros folículos param de crescer e,

efetivamente, involuem.

Esse processo de atresia é importante, pois normalmente permite que

apenas um dos folículos cresça o suficiente todos os meses para ovular, o

que, em termos gerais, evita que mais de uma criança se desenvolva em

cada gravidez. O folículo único atinge diâmetro de 1 a 1,5 centímetro na

época da ovulação, quando é denominado folículo maduro.

 

Ovulação

A ovulação na mulher que tem ciclo sexual de 28 dias se dá 14 dias depois

do início da menstruação. Um pouco antes de ovular, a parede externa

protuberante do folículo incha rapidamente, e a pequena área no centro da cápsula folicular, denominada estigma, projeta-se como um bico. Em 30

minutos ou mais, o líquido começa a vazar do folículo através do estigma, e

cerca de 2 minutos depois o estigma se rompe inteiramente, permitindo que

um líquido mais viscoso, que ocupava a porção central do folículo, seja

lançado para fora. O líquido viscoso carrega consigo o óvulo cercado por

massa de milhares de pequenas células da granulosa, denominada coroa

radiada.

 

Um Pico de Hormônio Luteinizante é Necessário para a

Ovulação. O LH é necessário para o crescimento folicular final e para a

ovulação. Sem esse hormônio, mesmo quando grandes quantidades de FSH

estão disponíveis, o folículo não progredirá ao estágio de ovulação.

Cerca de dois dias antes da ovulação (por motivos que ainda não estão

totalmente entendidos, mas que serão discutidos adiante, no Capítulo), a

secreção de LH pela hipófise anterior aumenta bastante, de 6 a 10 vezes e

com pico em torno de 16 horas antes da ovulação. O FSH também aumenta

em cerca de duas a três vezes ao mesmo tempo, e FSH e LH agem

sinergicamente causando a rápida dilatação do folículo, durante os últimos

dias antes da ovulação. O LH tem ainda efeito específico nas células da

granulosa e tecais, convertendo-as, principalmente, em células secretoras de

progesterona. Portanto, a secreção de estrogênio começa a cair cerca de um

dia antes da ovulação, enquanto quantidades cada vez maiores de

progesterona começam a ser secretadas.

É nesse ambiente de (1) crescimento rápido do folículo; (2) menor

secreção de estrogênio após fase prolongada de sua secreção excessiva; e

(3) início da secreção de progesterona que ocorre a ovulação. Sem o pico

pré-ovulatório inicial de LH, a ovulação não ocorreria.

 

Início da Ovulação. A Figura 82-6 mostra um esquema do início da

ovulação, apresentando o papel da grande quanti dade de LH secretado pela hipófise anterior. Esse LH ocasiona rápida secreção dos hormônios

esteroides foli culares que contêm progesterona. Dentro de algumas horas

ocorrem dois eventos, ambos necessários para a ovulação:

1. A teca externa (i. e., a cápsula do folículo) começa a liberar enzimas

proteolíticas dos lisossomos, o que causa a dissolução da parede capsular

do folículo e o consequente enfraquecimento da parede, resultando em

mais dilatação do folículo e degeneração do estigma.

2. Simultaneamente, há um rápido crescimento de novos vasos sanguíneos

na parede folicular, e, ao mesmo tempo, são secretadas prostaglandinas

(hormônios locais que causam vasodilatação) nos tecidos foliculares.

Esses dois efeitos promovem transudação de plasma para o folículo,

contribuindo para sua dilatação. Por fim, a combinação da dilatação

folicular e da degeneração simultânea do estigma faz com que o folículo se

rompa, liberando o óvulo.

Figura 82-6. Mecanismo postulado de ovulação.

 

CORPO LÚTEO — FASE LÚTEA DO CICLO OVARIANO

 

Durante as primeiras horas depois da expulsão do óvulo do folículo, as

células da granulosa e tecais internas remanescentes se transformam,

rapidamente, em células luteínicas. Elas aumentam em diâmetro, de duas a

três vezes, e ficam repletas de inclusões lipídicas que lhes dão aparência

amarelada. Esse processo é chamado luteinização, e a massa total de células

é denominada corpo lúteo, que é mostrado na Figura 82-5. Suprimento

vascular bem desenvolvido também cresce no corpo lúteo.

As células da granulosa no corpo lúteo desenvolvem vastos retículos

endoplasmáticos lisos intracelulares, que formam grandes quantidades dos hormônios sexuais femininos progesterona e estrogênio (com mais

progesterona do que estrogênio durante a fase lútea). As células tecais

formam, basicamente, os androgênios androstenediona e testosterona, em

vez dos hormônios sexuais femininos. Entretanto, a maioria desses

hormônios também é convertida pela enzima aromatase, nas células da

granulosa, em estrogênios, os hormônios femininos.

O corpo lúteo cresce normalmente até cerca de 1,5 centímetro em

diâmetro, atingindo esse estágio de desenvolvimento 7 a 8 dias após a

ovulação. Então, ele começa a involuir e, efetivamente, perde suas funções

secretoras, bem como sua característica lipídica amarelada, cerca de 12 dias

depois da ovulação, passando a ser o corpus albicans, que, durante as

semanas subsequentes, é substituído por tecido conjuntivo e absorvido ao

longo de meses.

 

Função Luteinizante do Hormônio Luteinizante. A alteração das

células da granulosa e tecais internas em células luteínicas depende

essencialmente do LH secretado pela hipófise anterior. Na verdade, é a

função que dá nome ao LH — “luteinizante” —, significado de

“amarelado”. A luteinização também depende da extrusão do óvulo do

folículo. Um hormônio local, ainda não caracterizado no líquido folicular,

denominado fator inibidor da luteinização, parece controlar o processo de

luteinização até depois da ovulação.

 

Secreção pelo Corpo Lúteo: Uma Função Adicional do

Hormônio Luteinizante. O corpo lúteo é um órgão altamente secretor,

produzindo grande quantidade de progesterona e estrogênio. Uma vez que o

LH (principalmente o secretado durante o pico ovulatório) tenha agido nas

células da granulosa e tecais, causando a luteinização, as células luteínicas

recém-formadas parecem estar programadas para seguir a sequência pré-

ordenada de (1) proliferação; (2) aumento; e (3) secreção seguida por (4) degeneração. Tudo isso ocorre em aproximadamente 12 dias. Veremos, na

discussão sobre gravidez, no Capítulo 83, que outro hormônio com quase as

mesmas propriedades do LH, a gonadotropina coriônica secretada pela

placenta, pode agir no corpo lúteo, prolongando sua vida — geralmente

durante, pelo menos, os primeiros 2 a 4 meses de gestação.

 

Involução do Corpo Lúteo e Início do Próximo Ciclo Ovariano. O

estrogênio, em especial, e a progesterona, em menor extensão, secretados

pelo corpo lúteo durante a fase luteínica do ciclo ovariano, têm potentes

efeitos de feedback na hipófise anterior, mantendo intensidades secretoras

reduzidas de FSH e LH.

Além disso, as células luteínicas secretam pequenas quantidades do

hormônio inibina, a mesma inibina secretada pelas células de Sertoli, nos

testículos masculinos. Esse hormônio inibe a secreção de FSH pela hipófise

anterior. O resultado são concentrações sanguíneas reduzidas de FSH e LH,

e a perda desses hormônios, por fim, faz com que o corpo lúteo se degenere

completamente, processo denominado involução do corpo lúteo.

A involução final normalmente se dá ao término de quase 12 dias exatos

de vida do corpo lúteo, em torno do 26o dia do ciclo sexual feminino

normal, dois dias antes de começar a menstruação. Nessa época, a parada

súbita de secreção de estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo lúteo

remove a inibição por feedback da hipófise anterior, permitindo que ela

comece a secretar novamente quantidades cada vez maiores de FSH e LH.

O FSH e o LH dão início ao crescimento de novos folículos, começando

novo ciclo ovariano. A escassez de progesterona e estrogênio, nesse

momento, também leva à menstruação uterina, conforme explicaremos

adiante.

 

RESUMO