Hemácias (Eritrócitos)

CAPÍTULO 33

 

Hemácias, Anemia e Policitemia

 

Neste Capítulo, começamos por discutir as células sanguíneas, as células

do sistema de macrófagos e sistema linfático. Primeiramente,

apresentaremos as funções das hemácias que são as células mais abundantes

do sangue, necessárias para o suprimento de oxigênio aos tecidos.

 

HEMÁCIAS (ERITRÓCITOS)

 

A principal função das hemácias, também conhecidas como eritrócitos,

consiste no transporte de hemoglobina, que, por sua vez, leva oxigênio dos

pulmões para os tecidos. Em alguns animais, a hemoglobina circula como

proteína livre no plasma, não como integrante das células da linhagem

vermelha. Quando livre no plasma do ser humano, cerca de 3% do total da

hemoglobina extravasam, através da membra na capilar para o espaço

intersticial, ou através da membrana glomerular do rim para o filtrado

glomerular, a cada vez que o sangue passa pelos capilares. Assim, a hemoglobina deve permanecer dentro dos glóbulos vermelhos para executar

eficazmente as suas funções nos seres humanos.

As hemácias desempenham outras funções, além do transporte da

hemoglobina. Por exemplo, contêm grande quantidade de anidrase

carbônica, enzima que catalisa a reação reversível entre o dióxido de

carbono (CO ) e a água para formar ácido carbônico (H CO ), aumentando, 2 2 3

por milhares de vezes, a velocidade dessa reação. A rapidez dessa reação

possibilita que a água do sangue transporte quantidade enorme de CO na 2

forma de íon bicarbonato (HCO −), dos tecidos para os pulmões, onde é 3

reconvertido em CO e eliminado para a atmosfera como produto do 2

metabolismo corporal. A hemoglobina nas células é excelente tampão

ácido-base (como é o caso da maioria das proteínas); devido a isso, a

hemácia é responsável pela maior parte da capacidade do tamponamento

ácido-base de todo o sangue.

 

Forma e Dimensões das Hemácias. As hemácias normais, mostradas

na Figura 33-3, são discos bicôncavos com diâmetro médio de cerca dos

7,8 micrômetros e espessura de 2,5 micrômetros, em sua área mais espessa,

e 1 micrômetro ou menos no centro. O volume médio das hemácias é de 90

a 95 micrômetros cúbicos.

A forma das hemácias pode variar muito conforme as células sejam

espremidas ao passarem pelos capilares. De fato, a hemácia é um “saco”

que pode ser deformado, assumindo praticamente qualquer forma. Além

disso, como a célula normal tem excesso de membrana celular em relação à

quantidade de material interno, a deformação, em termos relativos, não

distende muito a membrana e, consequentemente, não causa ruptura da

célula, como aconteceria com muitas outras células.

 

Concentração de Hemácias no Sangue. No homem saudá vel, o

número médio de hemácias por milímetro cúbico é de 5.200.000 ( ±300.000); e, na mulher, é de 4.700.000 (±300.000). As pessoas que vivem

em grandes altitudes apresentam número maior de hemácias, como será

discutido adiante.

 

Quantidade de Hemoglobina nas Células. As hemácias têm

capacidade de concentrar a hemoglobina no líquido celular por até 34

gramas em cada 100 mililitros de células. A concentração não ultrapassa

esse valor por se tratar do limite metabólico do mecanismo celular formador

de hemoglobina. Além disso, em pessoas normais, a porcentagem de

hemoglobina é, em geral, sempre próxima do nível máximo em cada célula.

Todavia, quando a produção de hemoglobina é deficiente, a porcentagem de

hemoglobina nas células pode diminuir, consideravelmente, abaixo desse

valor, e o volume da hemácia pode também diminuir, devido à falta de

hemoglobina para encher a célula.

Quando o hematócrito (a porcentagem de sangue que está nas células —

em geral, 40% a 45%) e a quantidade de hemoglobina em cada célula

respectiva estão normais, o sangue total do homem contém, em média, 15

gramas de hemoglobina por 100 mililitros; nas mulheres, o sangue contém

14 gramas por 100 mililitros.

Como discutido no Capítulo 41, em relação ao transporte de oxigênio pelo

sangue, cada grama de hemoglobina pura é capaz de se combinar com 1,34

mL de oxigênio se a hemoglobina estiver 100% saturada. Por conseguinte,

no homem normal, o máximo de cerca de 20 mililitros de oxigênio pode ser

transportado em combinação com a hemoglobina por cada 100 mililitros de

sangue, enquanto na mulher normal podem ser transportados 19 mililitros

de oxigênio.

 

PRODUÇÃO DE HEMÁCIAS

Áreas do Corpo que Produzem Hemácias. Nas primeiras semanas

da vida embrionária, hemácias nucleadas primitivas são produzidas no saco

vitelino. Durante o segundo trimestre da gestação, o fígado passa a

constituir o principal órgão de produção de hemácias, embora número

razoável também seja produzido pelo baço e pelos linfonodos.

Posteriormente, durante o último mês de gestação e após o nascimento, as

hemácias são produzidas exclusivamente na medula óssea.

Como mostrado na Figura 33-1, a medula óssea de quase todos os ossos

produz hemácias até que a pessoa atinja a idade de 5 anos. A medula óssea

dos ossos longos, exceto pelas porções proximais do úmero e da tíbia, fica

muito gordurosa, deixando de produzir hemácias aproximadamente aos 20

anos de idade. Após essa idade, a maioria das hemácias continua a ser

produzida na medula óssea dos ossos membranosos, como vértebras,

esterno, costelas e íleo. Mesmo nesses ossos, a medula passa a ser menos

produtiva com o avanço da idade.

 

Figura 33-1. Intensidades relativas da produção de hemácias na medula óssea, em diferentes ossos e em diversas idades.

 

Gênese das Células Sanguíneas Células-tronco Hematopoéticas Pluripotentes, Indutores do

Crescimento e Indutores da Diferenciação. As hemácias iniciam

suas vidas, na medula óssea, por meio de tipo único de célula referido como

célula-tronco hematopoética pluripotente, da qual derivam todas as células

do sangue circulante. A Figura 33-2 mostra as divisões sucessivas das

células pluripotentes para formar as diferentes células sanguíneas

periféricas. À medida que essas células se reproduzem, pequena parcela

permanece exatamente como as células pluripotentes originais, retidas na

medula óssea como reserva, embora seu número diminua com a idade.

Todavia, a maioria das células-tronco que se reproduziram se diferencia

formando outras células, mostradas à direita na Figura 33-2. As células em

estágio interme diário são bastante parecidas com as células-tronco

pluripotentes, apesar de já estarem comprometidas com uma linhagem

particular de células, referida como células-tronco comprometidas.

As diferentes células-tronco comprometidas, quando crescem em cultura,

produzem colônias de tipos específicos de células sanguíneas. A célula-

tronco comprometida produtora de hemácias é referida como unidade

formadora de colônia de eritrócitos e a sigla CFU-E (colony-forming unit-‐

erythrocyte) é usada para designar esse tipo de célula-tronco. De forma

análoga, as unidades formadoras de colônia produtoras de granulócitos e de

monócitos têm a designação CFU-GM e assim por diante.

O crescimento e a reprodução das diferentes células-tronco são

controlados por múltiplas proteínas, denominadas indutores de crescimento.

Foram descritos pelo menos quatro indutores de crescimento principais,

cada um tendo características diferentes. Um desses indutores, a

interleucina-3, promove o crescimento e a reprodução de praticamente

todos os diferentes tipos de células-tronco comprometidas, ao passo que os

outros induzem o crescimento de apenas tipos específicos de células.

Os indutores de crescimento promovem o crescimento das células, mas

não sua diferenciação, que é a função de outro grupo de proteínas,

denominado indutores de diferenciação. Cada um desses indutores da

diferenciação determina a diferenciação do tipo de células-tronco

comprometidas em um ou mais estágios de desenvolvimento, em relação à

célula final adulta.

A formação dos indutores de crescimento e de diferenciação é, por sua

vez, controlada por fatores externos à medula óssea. Por exemplo, no caso

de hemácias (células da linhagem vermelha), a exposição do sangue a

baixas concentrações de oxigênio, por longo período, resulta na indução do

crescimen to, da diferenciação e da produção de número muito aumentado

de hemácias, como discutido adiante neste capítu lo. No caso de alguns

leucócitos, as doenças infecciosas causam crescimento, diferenciação e

formação final de tipos específicos de leucócitos necessários ao combate de

cada infecção.

Figura 33-2. Formação das diferentes células sanguíneas a partir de célula-tronco hematopoética pluripotente na medula óssea.

 

Estágios da Diferenciação das Hemácias

A primeira célula que pode ser identificada como pertencente à linhagem

vermelha é o proeritroblasto, ilustrado como ponto de origem naFigura 33-

3. Na presença de estimulação apropriada, grande número dessas células é

formado por células-tronco CFU-E.

Uma vez formado o proeritroblasto, ele se divide por diversas vezes, até

por fim formar muitas hemácias maduras. As células da primeira geração

são denominadas eritroblastos basófilos, por se corarem com substâncias

básicas; nesse estágio, a célula só acumula pequena quantidade de

hemoglobina. Nas gerações sucessivas, como mostra a Figura 33-3, as

células ficam cheias com hemoglobina, na concentração de cerca de 34%; o

núcleo se condensa até tamanho muito pequeno e seu resíduo final é

absorvido ou excretado pela célula. Ao mesmo tempo, o retículo endoplas‐

mático também é reabsorvido. A célula nesse estágio é designada

reticulócito, por ainda conter pequena quantidade de material basofílico,

consistindo em remanescentes do aparelho de Golgi, das mitocôndrias e de

algumas outras organelas citoplasmáticas. Durante esse estágio de

reticulócito, as células saem da medula óssea, entrando nos capilares

sanguíneos por diapedese (modificando sua conformação para passar pelos

poros das membranas capilares).

O material basófilo remanescente do reticulócito, normalmente,

desaparece de 1 a 2 dias e, a partir daí, a célula passa a ser referida como

hemácia madura. Devido ao curto período de vida dos reticulócitos, sua

concentração, entre as outras células da linhagem vermelha do sangue, é,

em condições normais, de pouco menos que 1%.

Figura 33-3. Gênese das hemácias normais e suas características em diferentes tipos de anemia.

 

A Eritropoetina Regula a Produção das Hemácias do

Sangue

A massa total de células sanguíneas da linhagem vermelha no sistema

circulatório é regulada dentro de limites estreitos, de modo que (1) um

número adequado de hemácias sempre esteja disponível para o transporte

adequado de oxigênio dos pulmões para os tecidos; e (2) as células não

sejam tão numerosas a ponto de impedir o fluxo sanguíneo. Esse

mecanismo de controle é mostrado, em forma de diagrama, na Figura 33-4,

e se descreve nos seguintes apartados.

Figura 33-4. Função do mecanismo da eritropoetina para aumentar a produção de células da linhagem vermelha quando a oxigenação dos tecidos diminui.

 

Oxigenação Tecidual É o Regulador Mais Essencial da

Produção de Hemácias. As condições que causem diminuição da

quantidade de oxigênio transportado para os tecidos normalmente

aumentam a intensidade da produção de hemácias. Assim, quando a pessoa

fica extremamente anêmi ca, como consequência de hemorragia ou de outra

condição, a medula óssea, de imediato, inicia a produção de grande

quantidade de hemácias. Além disso, a destruição de grandes porções de

medula óssea, em especial pela terapia por raios X, acarreta hiperplasia da

medula óssea em uma tentativa de suprir a demanda por hemácias pelo

organismo.

Nas grandes altitudes, onde a quantidade de oxigênio no ar está bastante

diminuída, o oxigênio é transportado para os tecidos em quantidade

insuficiente e ocorre aumento significativo da produção de hemácias. Nesse

caso, não é a concentração de hemácias no sangue que controla sua

produção, mas, sim, a quantidade de oxigênio transportado para os tecidos,

em relação à demanda tecidual por oxigênio.

Diversas patologias circulatórias que causam a redução do fluxo

sanguíneo tecidual e particularmente as que promovem redução da absorção

de oxigênio pelo sangue, quando passa pelos pulmões, podem também

aumentar a intensidade de produção de hemácias. Esse resultado é

especialmente aparente na insuficiência cardíaca crônica e em muitas

doenças pulmonares, nas quais a hipoxia tecidual, resultante dessas

condições, aumenta a produção das hemácias, com o consequente aumento

do hematócrito e em geral do volume total de sangue.

 

A Eritropoetina Estimula a Produção de Hemácias e sua

Formação Aumenta em Resposta à Hipoxia. O principal estímulo

para a produção de hemácias nos estados de baixa oxigenação é o hormônio

circulante referido como eritro poetina, glicoproteína com peso molecular

de cerca de 34.000. Na ausência de eritropoetina, a hipoxia tem pouco ou

nenhum efeito sobre a estimulação da produção eritrocitária. Entretanto,

quando o sistema da eritropoetina está funcional, a hipoxia promove

aumento importante da produção de eritropoetina, e, por sua vez, a

eritropoetina aumenta a produção eritrocitária até o desaparecimento da

hipoxia.

 

A Eritropoetina é Formada Principalmente nos Rins.

Normalmente, cerca de 90% de toda eritropoetina é produzida pelos rins,

sendo a restante formada, em sua maior parte, no fígado. Não se sabe

exatamente onde, nos rins, a eritro poetina é produzida. Alguns estudos sugerem que a eri tropoetina seja secretada, principalmente, por células

intersticiais semelhantes a fibroblasto, em torno dos túbulos do córtex e

medula exterior e secrete onde ocorre grande parte do consumo renal de

oxigênio. É provável que outras células, incluindo as células do epitélio

renal, também secretem a eritropoetina em resposta à hipoxia.

A hipoxia do tecido renal leva ao aumento dos níveis teciduais do fator

induzível por hipoxia 1 (HIF-1), que serve como fator de transcrição para

grande número de genes induzíveis por hipoxia, incluindo o gene da

eritropoetina. O HIF-1 se liga a elemento de resposta a hipoxia, residente

no gene da eritropoetina, induzindo a transcrição de RNA mensageiro e, por

último, aumentando a síntese de eritropoetina.

Algumas vezes, a hipoxia, em outras partes do organismo, mas não nos

rins, também estimula a secreção renal de eritropoetina, o que sugere a

existência de algum tipo de sensor não renal que envia sinal adicional para

os rins, para a produção desse hormônio. Em particular, tanto a

norepinefrina quanto a epinefrina, além de diversas prostaglandinas,

estimulam a produção de eritropoetina.

Quando os dois rins são removidos ou destruídos por doença renal, a

pessoa invariavelmente fica muito anêmica, visto que os 10% de

eritropoetina normal produzidos em outros tecidos (sobretudo no fígado) só

são suficientes para estimular de 33% a 50% da produção eritrocitária‐

necessária ao organismo.

 

A Eritropoetina Estimula a Produção de Proeritroblastos a partir

das Células-Tronco Hematopoéticas. Quando animal ou pessoa é

colocado em atmosfera com baixa concentração de oxigênio, a eritropoetina

começa a ser formada em alguns minutos a horas, atingindo sua produção

máxima em 24 horas. Contudo, quase nenhuma hemácia nova aparece no

sangue circulante até cerca de 5 dias depois. Com base nesse fato, bem

como em outros estudos, foi estabelecido que o efeito principal da eritropoetina consiste na estimulação da produção de proeritroblastos a

partir das células-tronco hematopoéticas na medula óssea. Além disso, uma

vez formados os proeritroblastos, a eritropoetina também estimula a

diferenciação mais rápida dessas células pelos diferentes estágios

eritroblásticos, em relação ao processo normal, acelerando ainda mais a

produção de novas hemácias. A rápida produção de células continua,

contanto que a pessoa permaneça no estado de baixo teor de oxigênio ou até

que hemácias suficientes tenham sido produzidas para transportar

quantidades adequadas de oxigênio para os tecidos, apesar da baixa

concentração de oxigênio; nesse momento, a intensidade da produção de

eritropoetina diminui para o nível adequado para manter a quantidade

necessária de hemácias sem nenhum excesso.

Na ausência de eritropoetina, ocorre formação de poucas hemácias pela

medula óssea. Em contrapartida, quando grande quantidade de eritropoetina

é produzida e fica disponível, caso exista quantidade abundante de ferro e

outros nutrientes necessários disponíveis, a intensidade da produção eritro‐

ci tária talvez possa aumentar por 10 vezes ou mais em relação à normal.

Por conseguinte, o mecanismo da eritropoe tina para controle da produção

de hemácias é bastante potente.

 

A Maturação das Hemácias Necessita: Vitamina B12

(Cianocobalamina) e Ácido Fólico

 

Devido à contínua necessidade de reposição das hemácias, as células

eritropoéticas da medula óssea estão entre as células de mais rápidos

crescimento e reprodução de todo o corpo. Assim, como seria de se esperar,

sua maturação e intensidade de produção são acentuadamente afetadas pelo

estado nutricional da pessoa.

Duas vitaminas, a vitamina B e o ácido fólico, são de grande 12

importância para a maturação final das células da linhagem vermelha. Ambas as vitaminas são essenciais à síntese de DNA, visto que cada uma

delas, por modos diferentes, é necessária para a formação de trifosfato de

timidina, uma das unidades essenciais da produção do DNA. Por

conseguinte, a deficiência de vitamina B ou de ácido fólico resulta em 12

diminuição do DNA e, consequentemente, na falha da maturação nuclear e

da divisão celular. Além disso, as células eritroblásticas da medula óssea,

além de não conseguirem se proliferar com rapidez, produzem hemácias

maiores que as normais, referidas como macrócitos, que têm membrana

muito frágil, irregular, grande e ovalada em vez do disco bicôncavo usual.

Essas células recém-formadas, após entrarem na circulação sanguínea, são

capazes de transportar normalmen te oxigênio, porém sua fragilidade faz

com que tenham sobrevida curta, de metade a um terço da normal. Assim, a

deficiência de vitamina B ou de ácido fólico provoca falha de maturação 12

durante o processo da eritropoese.

 

Falência de Maturação Causada pela Deficiência da Absorção

de Vitamina B12 no Trato Gastrointestinal — Anemia

Perniciosa. Uma causa comum da maturação anormal das hemácias é a

falta de absorção da vitamina B pelo trato gastrointestinal. Esse defeito é 12

encontrado, com grande frequência, na anemia perniciosa, onde a

anormalidade básica consiste na atrofia da mucosa gástrica que é incapaz

de produzir as secreções gástricas normais. As células parietais das

glândulas gástricas secretam a glicoproteína referida como fator intrínseco,

que se combina à vitamina B dos alimentos, tornando-a disponível para a 12

absorção intestinal. O processo ocorre da seguinte maneira:

1. O fator intrínseco se liga fortemente à vitamina B . Neste estado 12

ligado, a vitamina B fica protegida da digestão pelas secreções 12

gastrointestinais.

2. Ainda no estado ligado, o fator intrínseco se liga a locais receptores

específicos na membrana da borda em escova das células da mucosa do

íleo.

3. A vitamina B é transportada posteriormente para o sangue nas 12

próximas horas pelo processo de pinocitose, que transporta, juntos, o

fator intrínseco e a vitamina através da membrana.

A falta do fator intrínseco diminui a disponibilidade de vi tami na B devido 12

à falha da absorção da vitamina no intestino.

Uma vez que a vitamina B tenha sido absorvida pelo trato 12

gastrointestinal, ela é, a seguir, armazenada em grande quantidade no fígado

e, então, liberada posteriormente de forma lenta, conforme necessitada pela

medula óssea. A quantidade mínima de vitamina B necessária a cada dia 12

para a manutenção da maturação eritrocitária normal é de apenas 1 a 3

microgramas, e a reserva hepática normal e em outros tecidos é de cerca da

1.000 vezes essa quantidade. Por conseguinte, são, em geral, necessários de

3 a 4 anos de absorção deficiente de vitamina B para causar anemia por 12

falha na maturação.

 

Falência de Maturação Causada pela Deficiência de Ácido

Fólico (Ácido Pteroilglutâmico). O ácido fólico é constituinte normal

dos vegetais verdes, de algumas frutas e de carnes (em especial, fígado).

Entretanto, é facilmente destruído durante o cozimento. Além disso, as

pessoas com absorção gastrointestinal anormal, como ocorre, com

frequência, na doença do intestino delgado denominada espru, muitas vezes

apresentam grande dificuldade em absorver ácido fólico e vitamina B . Por 12

conseguinte, em muitas situações de maturação anormal, a causa consiste

na deficiência da absorção intestinal de ácido fólico e de vitamina B . 12

 

FORMAÇÃO DA HEMOGLOBINA

A síntese de hemoglobina começa nos proeritroblastos e prossegue até

mesmo no estágio de reticulócitos. Portanto, quando os reticulócitos deixam

a medula óssea e penetram na corrente sanguínea, continuam formando

quantidades diminutas de hemoglobina, até que após 1 dia ou mais se

transformem em hemácias maduras.

A Figura 33-5 mostra as etapas químicas básicas da formação de

hemoglobina. Em primeiro lugar, a succinil-CoA, que se forma no ciclo de

Krebs (como explicado no Capítulo 68), se liga à glicina para formar a

molécula de pirrol. Por sua vez, quatro pirróis se combinam para formar

protoporfirina IX que, a seguir, se combina com o ferro, para formar a

molécula do heme. Por fim, cada molécula de heme se combina com a

longa cadeia polipeptídica denominada globina, sintetizada pelos

ribossomos, formando a subunidade da hemoglobina referida como cadeia

de hemoglobina (Figura 33-6). Cada uma dessas cadeias tem peso

molecular de cerca de 16.000; por sua vez, quatro dessas cadeias se ligam

frouxamente para formar a molécula completa de hemoglobina.

Existem diversas variações sutis nas diferentes subunidades da cadeia de

hemoglobina, dependendo da composição em aminoácidos da porção

polipeptídica. Os diferentes tipos de cadeias são designados como cadeias

alfa, beta, gama e delta. A forma mais comum de hemoglobina no ser

humano adulto, a hemoglobina A, é a combinação de duas cadeias alfa e

duas cadeias beta. A hemoglobina A tem peso molecular de 64.458.

Pelo fato de cada cadeia de hemoglobina ter um grupo prostético heme

contendo um átomo de ferro, e como existem quatro cadeias de

hemoglobina em cada molécula completa de hemoglobina, são encontrados

quatro átomos de ferro em cada molécula de hemoglobina. Cada um desses

átomos pode se ligar a uma molécula de oxigênio, perfazendo o total de

quatro moléculas de oxigênio (ou oito átomos de oxigênio), que podem ser

transportadas por cada molécula de hemoglobina.

A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação

da hemoglobina com o oxigênio. A ocorrência de anormalidades nas

cadeias também pode alterar as características físicas da molécula de

hemoglobina. Por exemplo, na anemia falciforme, o aminoácido valina é

substituído pelo ácido glutâmico em um ponto em cada uma das duas

cadeias beta. Quando esse tipo de hemoglobina é exposta a baixos teores de

oxigênio, formam-se cristais alongados no interior das hemácias que por

vezes chegam a 15 micrômetros de comprimento. Esses cristais

impossibilitam as células de passar por muitos capilares pequenos, e as

extremidades pontiagudas dos cristais podem, provavelmente, romper a

membrana celular, causando anemia falciforme.

 

Figura 33-5. Formação da hemoglobina.

Figura 33-6. Estrutura básica da unidade do heme, mostrando uma das quatro cadeias heme que se ligam entre si, junto com o polipeptídeo globina, para formar a molécula de hemoglobina.

 

A Hemoglobina Combina Reversivelmente com o Oxigê nio. A

característica mais importante da molécula de hemoglobina consiste em sua

capacidade de combinação, frouxa e reversível, com o oxigênio. Essa

capacidade é discutida de modo pormenorizado no Capítulo 41, em relação

à respiração, pelo fato de que a função primária da hemoglobina no

organismo reside em sua capacidade de se combinar com o oxigênio nos

pulmões e depois liberá-lo, imediatamente, nos capilares teciduais

periféricos, onde a tensão gasosa do oxigê nio é muito mais baixa que nos

pulmões.

O oxigênio não se combina com as duas valências positivas do ferro na

molécula de hemoglobina. Na verdade, ele se liga frouxamente a uma das

chamadas ligações de coordenação do átomo de ferro. São ligações

extremamente frouxas, de modo que essa combinação é, com grande

facilidade, reversível. Além disso, o oxigênio não se transforma em

oxigênio iônico, mas é transportado na forma de oxigênio molecular

(composto de dois átomos de oxigênio) para os tecidos, onde, devido à sua

frouxa ligação prontamente reversível, é liberado nos líquidos teciduais

ainda na forma de oxigênio molecular e não como oxigênio iônico.

 

METABOLISMO DO FERRO

Devido à importância do ferro na formação não apenas da hemoglobina,

mas também de outros elementos essenciais do corpo (p. ex., mioglobina,

citocromos, citocromo oxidase, peroxidase e catalase), é essencial a

compreensão do modo como o ferro é utilizado pelo corpo. A quantidade

total de ferro no corpo é, em média, de 4 a 5 gramas, com cerca de 65% na

forma de hemoglobina. Cerca de 4% estão na forma de mioglobina, 1% na

forma de vários compostos heme que promovem a oxidação intracelular,

0,1% está combinado com a proteína transferrina no plasma sanguíneo, e

15% a 30% estão armazenados para uso futuro, em sua maior parte no

sistema reticuloendotelial e nas células parenquimatosas do fígado,

sobretudo na forma de ferritina.

 

Transporte e Armazenamento de Ferro. O transporte, o

armazenamento e o metabolismo do ferro no corpo são mostrados, em

forma de diagrama, na Figura 33-7, podendo ser explicados da seguinte

maneira: quando o ferro é absorvido pelo intestino delgado, ele

imediatamente se combina, no plasma sanguíneo, com a beta globulina

apotrans ferrina para formar transferrina, que é, em seguida, transportada pelo plasma. O ferro, na transferrina, está ligado frouxamente e, por

conseguinte, pode ser liberado para qualquer célula, em qualquer ponto do

corpo. O excesso de ferro no sangue é depositado, de modo especial, nos

hepatócitos, e, em menor quantidade, nas células reticuloendoteliais da

medula óssea.

No citoplasma das células, o ferro se combina princi palmente com a

proteína apoferritina, formando ferritina. A apoferritina tem peso

molecular de cerca de 460.000, e a quantidade variável de ferro pode se

combinar, por meio de aglomerados de radicais de ferro, com essa grande

molécula; dessa maneira, a ferritina pode conter de pequenas a grandes

quantidades de ferro. Esse ferro armazenado, sob a forma de ferritina, é

referido como ferro de depósito.

Pequenas quantidades de ferro no reservatório de depósito são

armazenadas sob forma extremamente insolúvel, denominada

hemossiderina. Isso ocorre, de modo particular, quando a quantidade total

de ferro no organismo é superior à que pode ser acomodada no reservatório

de depósito da apoferritina. A hemossiderina forma aglomerados bastante

grandes nas células e, portanto, pode ser observada ao microscópio como

grandes partículas. Por outro lado, as partículas de ferritina são tão

pequenas e dispersas que, em geral, só podem ser visualizadas no

citoplasma celular por meio da microscopia eletrônica.

Quando a quantidade de ferro no plasma diminui, parte do ferro no

depósito de ferritina é mobilizada com facilidade e transportada sob forma

de transferrina pelo plasma para as áreas do corpo onde é necessária. A

característica singular da molécula de transferrina consiste em sua forte

ligação aos receptores das membranas celulares das hemácias na medula

óssea. A seguir, juntamente com o ferro ligado, ela é ingerida pelo

eritroblasto por endocitose. Nos eritroblastos, a transferrina libera

diretamente o ferro para as mitocôndrias, onde o heme é sintetizado. Nas pessoas que não têm quantidade adequada de transferrina no sangue, a

deficiência do transporte de ferro para os eritroblastos pode provocar

anemia hipocrômica grave (i.e., hemácias contendo quantidade de

hemoglobina muito menor que a normal).

Quando as hemácias completam seu tempo de vida de aproximadamente

120 dias e são destruídas, a hemoglobina liberada pelas células é fagocitada

pelas células do sistema de monócitos-macrófagos. O ferro é liberado e, a

seguir, em sua maior parte armazenado no reservatório de ferritina para ser

usado conforme seja necessário, para formação de nova molécula de

hemoglobina.

 

Figura 33-7. Transporte e metabolismo do ferro.

 

Perda Diária de Ferro. O homem excreta cerca de 0,6 mg de ferro por

dia, principalmente nas fezes. Quantidades adicionais de ferro são perdidas

toda vez que ocorrem hemorragias. Para a mulher, a perda adicional

sanguínea menstrual leva, a longo prazo, à média de cerca de 1,3 mg/dia. Absorção de Ferro a partir do Trato Intestinal

O ferro é absorvido em todas as porções do intestino delgado,

principalmente pelo mecanismo a seguir. O fígado secreta quantidades

moderadas de apotransferrina na bile, que flui pelo ducto biliar até o

duodeno. No intestino delgado, a apotransferrina se liga ao ferro livre e

também a certos compostos férricos, como a hemoglobina e a mioglobina

da carne, que constituem as duas fontes mais importantes de ferro da dieta.

Essa combinação é referida como transferrina. Ela, por sua vez, é atraída e

se liga a receptores na membrana das células epiteliais intestinais. A seguir,

pelo processo de pinocitose, a molécula de transferrina, com seu

armazenamento de ferro, é absorvida pelas células epiteliais e,

posteriormente, liberada para os capilares sanguíneos situados abaixo

dessas células, sob a forma de transferrina plasmática.

A absorção de ferro no intestino é extremamente lenta, com máximo de

apenas alguns miligramas por dia. Essa velocidade lenta de absorção

significa que, mesmo quando grande quantidade de ferro está presente na

dieta, somente pequena proporção pode ser absorvida.

 

Regulação do Ferro Corporal Total pelo Controle da Intensidade

de Absorção. Quando o corpo fica saturado com ferro e todas as

apoferritinas das áreas de reserva de ferro já estão combinadas ao ferro, a

absorção de ferro adicional pelo trato intestinal diminui acentuadamente.

Por outro lado, quando as reservas de ferro estão depletadas, a intensidade

da sua absorção pode ser acelerada provavelmente por cinco ou mais vezes

o normal. Assim sendo, o ferro corporal total é regulado em grande parte

pela variação da intensidade de sua absorção.

 

O TEMPO DE VIDA DAS HEMÁCIAS É DE

APROXIMADAMENTE 120 DIAS

Quando as hemácias são transportadas da medula óssea para o sistema

circulatório, elas, em geral, circulam por 120 dias em média antes de serem

destruídas. Embora as células maduras da linhagem vermelha não tenham

núcleo, mitocôndrias ou retículo endoplasmático, elas contêm enzimas

citoplasmáticas capazes de metabolizar glicose e formar pequenas

quantidades de trifosfato de adenosina. Essas enzimas também mantêm (1)

a flexibilidade de sua membrana celular; (2) o transporte de íons através da

membrana; (3) o ferro das hemoglobinas na forma ferrosa, em vez de na

forma férrica, além de (4) impedirem a oxidação das proteínas presentes nas

hemácias. Mesmo assim, o sistema metabólico das hemácias senis fica, de

forma progressiva, menos ativo, e as células ficam cada vez mais frágeis,

presumivelmente devido ao desgaste de seus processos vitais.

Quando a membrana das hemácias fica frágil, a célula se rompe durante

sua passagem por algum ponto estreito da circulação. Muitas das hemácias

se autodestroem no baço, onde os espaços entre as trabéculas estruturais da

polpa vermelha, pelos quais deve passar a maioria das hemácias medem

apenas 3 micrômetros de largura, em comparação ao diâmetro de 8

micrômetros das hemácias. Quando o baço é removido, o número de

hemácias anormais e de células senis circulantes no sangue aumenta

consideravelmente.

 

Destruição da Hemoglobina por Macrófagos. Quando as hemácias

se rompem e liberam hemoglobina, ela é fagocitada, praticamente de

imediato, pelos macrófagos em muitas partes do organismo, mas de modo

especial pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos, no baço e

na medula óssea. No decorrer das próximas horas a dias, os macrófagos

liberam o ferro da hemoglobina de volta para o sangue, para ser

transportado pela transferrina até a medula óssea, para produção de novas

hemácias, ou para o fígado e outros tecidos, para armazenamento sob a

forma de ferritina. A porção porfirina da molécula de hemoglobina é convertida pelos macrófagos por meio de diversas etapas no pigmento biliar