Imunidade Adquirida (Adaptativa)

2. Destruição de micro-organismos deglutidos pelas secreções ácidas do

estômago e pelas enzimas digestivas.

3. Resistência da pele à invasão por micro-organismos.

4. Presença de certos compostos químicos e células, no sangue, que se

prendem a micro-organismos ou toxinas estranhos, destruindo-os.

Alguns desses compostos são (1) lisozima, polissacarídeo mucolítico que

atrai bactérias e causa sua dissolução; (2) polipeptídeos básicos, que

reagem e inativam certos tipos de bactérias gram-positivas; (3) o

complexo do complemento, descrito adiante, um sistema de cerca de 20

proteínas que pode ser ativado por vários modos, para destruir as

bactérias; e (4) linfócitos natural killer, que podem reconhecer e destruir

células estranhas e mesmo algumas células infectadas.

Essa imunidade inata torna o corpo humano resistente a doenças, como

algumas infecções virais paralíticas em animais, cólera suína, praga do gado

e cinomose — doença virótica que mata grande porcentagem dos cães

infectados. Inversamente, muitos animais são resistentes ou até mesmo

imunes a muitas doenças humanas, como a poliomielite, caxumba, cólera

humana, sarampo e sífilis, que são debilitantes ou até letais para os seres

humanos.

 

IMUNIDADE ADQUIRIDA (ADAPTATIVA)

 

Além da imunidade inata generalizada, o corpo humano tem a capacidade

de desenvolver imunidade específica extremamente potente contra agentes

invasores individuais como bactérias, vírus e toxinas letais e até mesmo

tecidos estranhos de outros animais. Essa capacidade é chamada imunidade

adquirida ou adaptativa. A imunidade adquirida é causada por sistema

imune especial formador de anticorpos e/ou linfócitos ativados que atacam

e destroem organismos invasores específicos ou toxinas. Este Capítulo discute esse mecanismo de imunidade adquirida e algumas de suas reações

associadas — especialmente as alergias.

A imunidade adquirida confere, em geral, um grau de proteção extrema.

Por exemplo, certas toxinas, como a toxina botulínica paralítica ou a toxina

tetanizante do tétano, podem ser inativadas em doses superiores a 100.000

vezes a quantidade que seria letal sem imunidade. Por esse motivo, o

processo de tratamento, conhecido como imunização, é tão importante na

proteção de seres humanos contra doenças e contra toxinas como será

explicado mais adiante no curso deste Capítulo.

 

TIPOS BÁSICOS DE IMUNIDADE ADQUIRIDA —

HUMORAL E MEDIADA POR CÉLULAS

 

No corpo, ocorrem dois tipos básicos e aliados de imunidade adquirida. Em

um deles, o corpo desenvolve anticorpos circulantes, que são moléculas de

globulina no plasma sanguíneo, capazes de atacar o agente invasor. Esse

tipo de imunidade é chamado imunidade humoral ou imunidade das células

B (porque os linfócitos B produzem os anticorpos). O segundo tipo de

imunidade adquirida é dependente da formação de grande número de

linfócitos T ativados, especialmente produzidos nos linfonodos para destruir

o agente estranho. Esse tipo de imunidade é chamado imunidade mediada

por células ou imunidade das células T (porque os linfócitos ativados são

linfócitos T). Veremos em breve que os anticorpos e os linfócitos ativados

são formados nos tecidos linfoides do corpo. Vamos discutir o início do

processo imune pelos antígenos.

 

AMBOS OS TIPOS DE IMUNIDADE ADQUIRIDA SÃO

INICIADOS POR ANTÍGENOS

Como a imunidade adquirida não se desenvolve antes da invasão por micro-

organismo ou toxina estranha, está claro que o organismo deve ter algum

mecanismo de reconhe cimento dessa invasão. Cada toxina ou cada tipo de

micro-organismo quase sempre contém um ou mais compostos químicos

específicos que são diferentes de todos os outros compostos. Em geral,

esses compostos são proteínas ou grandes polissacarídeos e são eles que

desencadeiam a imunidade adquirida. Essas substâncias são chamadas antí‐

genos (do inglês, antibody generations, geradores de anticorpos).

Para que a substância seja antigênica, ela deve ter alto peso molecular, de

8.000 ou mais. Além disso, o processo de antigenicidade depende

usualmente de grupos moleculares que recorrem de forma regular,

chamados epítopos, na superfície das grandes moléculas. Esse fator explica,

também, porque proteínas e grandes polissacarídeos são quase sempre

antigênicos, já que essas substâncias apresentam tais características

estereoquímicas.

 

OS LINFÓCITOS SÃO RESPONSÁVEIS PELA

IMUNIDADE ADQUIRIDA

A imunidade adquirida é produto dos linfócitos do corpo. Em pessoas com

ausência genética de linfócitos ou cujos linfócitos tenham sido destruídos

por radiação ou produtos químicos, nenhuma imunidade adquirida pode

desenvolver-se. Poucos dias após nascer tal pessoa morre por infecção

bacteriana fulminante, a menos que seja tratada com medidas heroicas.

Assim, fica claro que os linfócitos são essenciais para a sobrevida do ser

humano.

Os linfócitos ficam situados, em maior número, nos linfonodos, mas

também se encontram em tecidos linfoides especiais como no baço, nas

áreas submucosas do trato gastrointestinal, no timo e na medula óssea. O tecido linfoide se distribui vantajosamente pelo corpo para interceptar

micro-organismos invasores ou toxinas, antes que possam se disseminar.

Na maioria dos casos, o agente invasor primeiramente penetra nos

líquidos teciduais e depois é transportado para linfonodos ou outros tecidos

linfoides pelos vasos linfáticos. Por exemplo, o tecido linfoide das paredes

gastrointestinais é exposto imediatamente aos antígenos que invadem o

intestino. O tecido linfoide da garganta e da faringe (as tonsilas e as

adenoides) está bem localizado para interceptar antígenos que entram pelo

trato respiratório superior. O tecido linfoide nos linfonodos é exposto aos

antígenos que invadem os tecidos periféricos do corpo, e o tecido linfoide

do baço, do timo e da medula óssea tem participação específica na

interceptação dos agentes antigênicos que tenham conseguido chegar ao

sangue circulante.

 

Os Linfócitos T e B Promovem a Imunidade “Mediada por

Células” ou a Imunidade “Humoral”. Apesar de a maioria do tecido

linfoide normal se assemelhar, quando estudado sob o microscópio, essas

células se dividem distintivamente em duas grandes populações. Uma das

populações, os linfócitos T, é a responsável pela formação de linfócitos

ativados que proporcionam a imunidade “mediada por células”, e a outra

população, os linfócitos B, é a responsável pela formação de anticorpos que

promovem a imunidade “humoral”.

Os dois tipos de linfócitos são derivados, originalmente no embrião, de

células-tronco hematopoéticas pluripotentes que formam células

progenitoras como um dos mais importantes descendentes, à medida que se

diferenciam. Quase todos os linfócitos formados terminam, com o passar do

tempo, no tecido linfoide, mas antes disso eles se diferenciam ainda mais ou

são “pré-processados” dos seguintes modos.

As células progenitoras linfoides que se destinam a eventualmente formar

linfócitos T ativados migram primei ramente para o timo, onde são pré-processadas, e por isso são chamadas linfócitos “T”, para designar o papel

do timo. Elas são responsáveis pela imunidade mediada por células.

A outra população de linfócitos — os linfócitos B, destinados a formar

anticorpos — é pré-processada no fígado, durante a parte média da

gestação, e na medula óssea, no final da vida fetal e logo após o

nascimento. Essa população celular foi inicialmente identificada em aves

que têm um órgão de pré-processamento especial, chamado bursa de

Fabricius. Por esse motivo, esses linfócitos são chamados linfócitos “B”,

para indicar o papel da bursa, sendo responsáveis pela imunidade humoral.

A Figura 35-1 mostra os dois sistemas de linfócitos para a formação,

respectivamente, dos linfócitos T ativados (1); e dos anticorpos (2).

 

Figura 35-1. Formação de anticorpos e linfócitos sensibilizados por um linfonodo em resposta aos antígenos. Esta figura também mostra a origem dos linfócitos tímicos (T) e bursais (B) que, respectivamente, são responsáveis pelos processos imunes mediados por células e humorais.

 

PRÉ-PROCESSAMENTO DOS LINFÓCITOS T E B

 

Apesar de os linfócitos do corpo se originarem de células-tronco

comprometidas com linfócitos do embrião, essas células-tronco propriamente ditas são incapazes de formar, de modo direto, linfócitos T

ativados ou anticorpos. Antes disso, elas devem se diferenciar ainda mais

nas áreas de processamento apropriadas como descrito a seguir.

 

A Glândula do Timo Processa os Linfócitos T. Os linfócitos T, após

sua origem na medula óssea, migram primeiramente para o timo. Aí eles se

dividem rapidamente e ao mesmo tempo desenvolvem diversidade extrema

para reagir contra diferentes antígenos específicos. Ou seja, um linfócito

tímico desenvolve reatividade específica contra um antígeno e depois o

linfócito seguinte desenvolve especifici dade contra outro antígeno. Esse

processo continua até que existam milhares de tipos diferentes de linfócitos

tímicos com reatividades específicas contra muitos milhares de antígenos

diferentes. Esses tipos diferentes de linfócitos T pré-processados em

seguida deixam o timo e se disseminam, por meio do sangue, alojando-se

nos tecidos linfoides localizados em todo o corpo.

O timo assegura também que qualquer linfócito T que deixe o timo não

vai reagir contra as proteínas ou com outros antígenos presentes nos tecidos

do próprio corpo da pessoa; caso contrário, os linfócitos T seriam letais para

seu próprio organismo em questão de dias. O timo seleciona quais linfócitos

T serão liberados, misturando-os inicialmente com quase todos os

“autoantígenos” específicos dos tecidos corporais do indivíduo. Se um

linfócito T reagir, ele é destruído e fagocitado, em vez de ser liberado, o que

acontece com até 90% das células. Assim, as células que são, por fim,

liberadas são as que não reagem contra os próprios antígenos do corpo —

elas só reagem contra antígenos externos, como os de bactéria, de toxina ou

mesmo com tecido transplantado de outra pessoa.

A maior parte do pré-processamento dos linfócitos T no timo ocorre

pouco antes do nascimento da criança e durante alguns meses após seu

nascimento. Depois desse período, a remoção do timo diminui (mas não

elimina) o sistema imune linfocítico T. Entretanto, a remoção do timo meses antes do nascimento pode impedir o desenvolvimento de toda a

imunidade celular. Como esse tipo celular de imunidade é o principal

responsável pela rejeição de órgãos transplantados, como o coração e o rim,

pode ser feito transplante de órgão com muito menor probabilidade de

rejeição se o timo for removido em período razoável de tempo, antes de seu

nascimento.

 

O Fígado e a Medula Óssea Pré-processam os Linfócitos B. No

ser humano, os linfócitos B são pré-processados no fígado, durante a

metade da vida fetal, e na medula óssea, ao final da vida fetal e após o

nascimento. Os linfócitos B são diferentes dos linfócitos T por dois

motivos: primeiro, em vez de todas as células desenvolverem reatividade

contra o antígeno, como ocorre nos linfócitos T, os linfócitos B secretam

ativamente anticorpos que são os agentes reativos. Esses agentes são

grandes moléculas proteicas, capazes de se combinar e destruir a substância

antigênica, como discutido adiante em mais detalhes e no Capítulo 34.

Segundo, os linfócitos B apresentam diversidade ainda maior do que a dos

linfócitos T, consequentemente, formando muitos milhões de tipos de

anticorpos dos linfócitos B, com diferentes reatividades específicas. Depois

do processamento, os linfócitos B, como os linfócitos T, migram para o

tecido linfoide de todo o corpo, onde se alojam próximo, mas com certo

distanciamento, das áreas de linfócitos T.

 

LINFÓCITOS T E ANTICORPOS DOS LINFÓCITOS B

REAGEM DE MODO ALTAMENTE ESPECÍFICO CONTRA

ANTÍGENOS ESPECÍFICOS — O PAPEL DOS CLONES

DE LINFÓCITOS

 

Quando antígenos específicos entram em contato com linfócitos T e B no

tecido linfoide, certos linfócitos T são ativados para formar células T ativadas, e certos linfócitos B são ativados para formar anticorpos. As

células T ativadas e os anticorpos, por sua vez, reagem de forma muito

específica contra os tipos particulares de antígenos que desencadearam seu

desenvolvimento. O mecanismo dessa especificidade é o seguinte.

 

Milhões de Tipos Específicos de Linfócitos São Armazenados

no Tecido Linfoide. Milhões de tipos diferentes de linfócitos B pré-

formados e de linfócitos T formados, capazes de formar tipos de anticorpos

ou células T muito específicos, foram armazenados no tecido linfático,

como explicado anteriormente. Cada um desses linfócitos pré-formados é

capaz de formar somente um tipo de anticorpo ou um tipo de célula T, com

tipo único de especificidade, e apenas o tipo específico de antígeno pode

ativá-lo. Assim que o linfócito específico é ativado por seu antígeno ele se

reproduz de forma muito ampla, formando números imensos de linfócitos

duplicadores (Figura 35-2). Se esse for linfócito B, sua progênie,

eventualmente, secretará o tipo específico de anticorpo que, a seguir, vai

circular pelo corpo. Se for linfócito T, sua progênie será formada por células

T especificamente sensibilizadas que serão liberadas na linfa e depois

levadas para o sangue, circulando por todos os líquidos teciduais,

retornando à linfa, algumas vezes percorrendo esse circuito durante meses

ou anos.

Todos os diferentes linfócitos que são capazes de formar anticorpo ou

célula T específicos são referidos como um clone de linfócitos. Ou seja, os

linfócitos em cada clone são idênticos e derivados originariamente de um

ou de alguns dos linfócitos iniciais de seu tipo específico.

Figura 35-2. O antígeno só ativa os linfócitos que tenham receptores na superfície das células que sejam complementares e reconheçam o antígeno específico. Há milhões de clones distintos de linfócitos (mostrados como B1, B2 e B3). Quando o clone de linfócitos (neste exemplo, B2) é ativado por seu antígeno, ele se reproduz, formando grande número de linfócitos duplicados que em seguida secretam anticorpos.

ORIGEM DOS DIVERSOS CLONES DE LINFÓCITOS

Somente centenas a alguns milhares de genes codificam os milhões de tipos

diferentes de anticorpos e de linfócitos T. De início, era um mistério como

seria possível que tão poucos genes codificassem os milhões de

especificidades diferentes de anticorpos ou das células T que poderiam ser

produzidas pelo tecido linfoide. Esse mistério já foi desvendado.

Para a formação de cada tipo de célula T ou B, o gene completo nunca

está nas células-tronco originais, de onde as células imunes funcionais se

diferenciam. Ao contrário, só são identificados e “segmentos do gene” —

na verdade, centenas de tais segmentos — mas não o gene completo.

Durante o pré-processamento das respectivas células de linfócitos T e B,

esses segmentos do gene se misturam em combinações aleatórias,

formando, assim, por fim, os genes completos.

Como existem várias centenas de segmentos de genes, bem como milhões

de diferentes combinações, nas quais, esses segmentos podem ser dispostos

nas células, podem-se compreender os milhões de células com tipos

celulares diversos que podem ocorrer. Para cada linfócito T ou B funcional

que, finalmente, é formado, a estrutura gênica só codifica a especificidade

antigênica. Essas células, quando maduras, se tornam células T e B

extremamente específicas, que se disseminam e povoam o tecido linfoide.

 

Mecanismo para Ativar um Clone de Linfócitos

Cada clone de linfócitos é responsável por somente tipo único de antígeno

(ou por vários antígenos semelhantes, com quase as mesmas características

estereoquímicas). O motivo para que isso ocorra é o seguinte: no caso dos

linfócitos B, cada um deles tem, na membrana de superfície celular, cerca

de 100.000 moléculas de anticorpos que devem reagir, de forma específica,

com apenas um tipo específico de antígeno. Portanto, quando o antígeno apropriado aparece, ele se liga imediatamente ao anticorpo na membrana

celular; isso causa o processo de ativação que descreveremos em mais

detalhes adiante. No caso dos linfócitos T, moléculas similares aos

anticorpos, chamadas proteínas receptoras de superfície (ou marcadores de

células T), estão localizadas na superfície da membrana da célula T, e elas

também são muito específicas para um antígeno ativador especificado.

Assim, um antígeno só estimula as células que têm receptores

complementares para o antígeno e já estão comprometidas a responder a

ele.

 

Papel dos Macrófagos no Processo de Ativação. Além dos

linfócitos nos tecidos linfoides, literalmente milhões de macrófagos também

estão nos mesmos tecidos. Esses macrófagos revestem os sinusoides dos

linfonodos, do baço e dos outros tecidos linfoides, ficando em aposição a

muitos linfócitos dos linfonodos. A maioria dos micro-organismos

invasores é fagocitada primeiro, e parcialmente digerida pelos macrófagos,

e os produtos antigênicos são liberados no citosol do macrófago. Os

macrófagos, a seguir, passam esses antígenos pelo contato direto célula a

célula para os linfócitos, causando ativação dos clones linfocíticos

especificados. Os macrófagos, além disso, secretam substância ativadora

especial que promove crescimento ainda maior e a reprodução de leucócitos

específicos. Essa substância é chamada interleucina 1.

 

Participação das Células T na Ativação dos Linfócitos B. A

maioria dos antígenos ativa, ao mesmo tempo, os linfócitos T e os linfócitos

B. Algumas das células T que são formadas, chamadas células T auxiliares,

secretam substâncias específicas (coletivamente, chamadas linfocinas) que

ativam os linfócitos B específicos. Na verdade, sem o auxílio dessas células

T auxiliares, a quantidade de anticorpos formada pelos linfócitos B seria

usualmente pequena. Voltaremos a discutir essa relação cooperativa entre as células T auxiliares e as células B quando tivermos a oportunidade de

descrever o sistema de imunidade das células T.

 

ATRIBUTOS ESPECÍFICOS DO SISTEMA DOS

LINFÓCITOS B — A IMUNIDADE HUMORAL E OS

ANTICORPOS

 

Formação dos Anticorpos pelos Plasmócitos. Antes da exposição

ao antígeno específico, os clones dos linfócitos B permanecem inativos no

tecido linfoide. Com a chegada de antígeno estranho, os macrófagos no

tecido linfoide fagocitam o antígeno e o apresentam para os linfócitos B

adjacentes. Além disso, o antígeno é apresentado às células T ao mesmo

tempo, sendo formadas células T auxiliares ativadas. Essas células

auxiliares contribuem também para a extrema ativação dos linfócitos B,

como discutido mais adiante.

Os linfócitos B específicos para o antígeno imedia tamente se dilatam,

tomando a aparência de linfoblastos. Alguns dos linfoblastos se diferenciam

ainda mais para formar plasmablastos, que são precursores dos plasmócitos.

Nos plasmablastos, o citoplasma se expande e o retículo endoplasmático

rugoso prolifera. A seguir, os plasmablastos começam a se duplicar a cada

10 horas por cerca de nove divisões, gerando, em 4 dias, a população total

de aproximadamente 500 células para cada plasmablasto original. A seguir,

o plasmócito maduro passa a produzir anticorpos de gamaglobulina, em

velocidade extremamente rápida — cerca de 2.000 moléculas por segundo,

para cada plasmócito. Por sua vez, esses anticorpos são secretados para a

linfa e levados para o sangue circulante. Esse processo continua durante

dias ou semanas, até que ocorram exaustão e morte do plasmócito.

 

A Formação das Células de “Memória” Exarceba as Respostas

dos Anticorpos a uma Exposição Subsequente aos Antígenos. Alguns dos linfócitos formados pela ativação de clone de linfócitos B não

se diferenciam em plasmócitos, mas formam, na verdade, número

moderado de novos linfócitos B semelhantes aos do clone original. Em

outras palavras, a população de células B que especificamente ativou o

clone aumenta e os novos linfócitos B se juntam aos linfócitos originais do

mesmo clone. Eles circulam por todo o corpo, para ocupar todo o tecido

linfoide; entretanto, em termos imunológicos, eles permanecem inativados

até que sejam novamente acionados por nova exposição ao mesmo

antígeno. Esses linfócitos são referidos como células de memória. A

exposição subsequente ao mesmo antígeno vai provocar resposta mais

rápida e mais intensa de anticorpos, já que existem muito mais células de

memória do que os linfócitos B originais do clone específico.

A Figura 35-3 mostra as diferenças entre a resposta primária para a

formação de anticorpos, que ocorre na primeira exposição ao antígeno

específico, e a resposta secundária que acontece após a segunda exposição

ao mesmo antígeno. Observe o retardo de uma semana para o apa recimento

da primeira resposta, sua baixa potência e sua curta duração. A resposta

secundária, por sua vez, começa rapidamente após a exposição ao antígeno

(geralmente, em horas), é muito mais potente e forma anticorpos por muitos

meses, em vez de por somente algumas semanas. A potência elevada e a

duração da resposta secundária explicam porque a imunização é produzida

usualmente pela injeção do antígeno em várias doses, a intervalos de

semanas ou meses entre as injeções.

Figura 35-3. Decurso temporal da resposta dos anticorpos no sangue circulante à injeção primária de antígeno e à injeção secundária alguns meses mais tarde.

 

Natureza dos Anticorpos

 

Os anticorpos são gamaglobulinas, chamadas imunoglobulinas (abreviadas

como Ig), apresentando pesos moleculares entre 160.000 e 970.000. Eles,

em geral, constituem cerca de 20% das proteínas do plasma.

Todas as imunoglobulinas são formadas por combinações de cadeias de

peptídeos leves e pesadas. A maioria é a combinação de duas cadeias leves

e duas pesadas, como mostrado na Figura 35-4. Entretanto, algumas das

imunoglobulinas são combinações de até 10 cadeias pesadas e 10 cadeias

leves, dando origem às imunoglobulinas de alto peso molecular. Além

disso, em todas as imunoglobulinas, cada cadeia pesada está em paralelo

com uma cadeia leve em uma de suas extremidades, formando um par

pesado-leve, e sempre existe, pelo menos, de 2 a 10 desses pares em cada

molécula de imunoglobulina.

A Figura 35-4 mostra a área ovalada marcada como a extremidade

designada de cada cadeia leve e pesada, a chamada porção variável; o restante de cada cadeia é designado como porção constante. A porção

variável é diferente para cada especificidade do anticorpo, e é essa porção

que se liga, especificamente, ao tipo particular de antígeno. A porção

constante do anticorpo determina outras propriedades do anticorpo,

estabelecendo fatores como a mobilidade do anticorpo pelos tecidos, a

aderência às estruturas específicas nos tecidos, a fixação ao complexo do

complemento, a facilidade com a qual os anticorpos passam através das

membranas e outras propriedades biológicas do anticorpo. A combinação

de ligações não covalentes e covalentes (pontes de dissulfeto) mantém

unidas as cadeias leves e pesadas.

 

Figura 35-4. Estrutura do anticorpo IgG típico, mostrando que é composto por duas cadeias de polipeptídeos pesados e duas cadeias de polipeptídeos leves. O antígeno se liga em dois locais diferentes nas porções variáveis das cadeias.

 

Especificidade dos Anticorpos. Cada anticorpo é específico para

antígeno determinado; essa especificidade é causada por sua organização estrutural única dos amino ácidos nas porções variáveis das cadeias leve e

pesada. A organização dos aminoácidos tem forma estérica diferente para

cada especificidade antigênica, de modo que quando o antígeno entra em

contato com ele vários grupos prostéticos do antígeno se ajustam à imagem

especular dos anticorpos, permitindo ligação rápida e firme entre o

anticorpo e o antígeno. Quando o anticorpo é muito específico, existem

tantos locais de ligação que a conjugação antígeno-anticorpo é

extremamente forte, sendo mantida por (1) ligação hidrofóbica; (2) ligação

por hidrogê nio; (3) atrações iônicas; e (4) forças de van der Waals. Essa

conjugação também obedece à lei termodinâmica da ação das massas.

 

K é designada como constante de afinidade, sendo medida da força da a

ligação entre o anticorpo e o antígeno.

Note, especialmente na Figura 35-4, que existem dois locais variáveis no

anticorpo ilustrado para a fixação dos antígenos, tornando esse tipo de

anticorpo bivalente. Pequena proporção dos anticorpos, consistindo em

combinações de até 10 cadeias leves e 10 cadeias pesadas, tem cerca de 10

locais de ligação.

 

Cinco Classes Gerais de Anticorpos. Existem cinco classes gerais de

anticorpos respectivamente designadas IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. “Ig” é a

abreviação de imunoglobulina e as cinco letras designam as classes

respectivas.

Na limitada discussão deste Capítulo, duas dessas classes de anticorpos

têm importância particular: a IgG, anticorpo bivalente, formando

aproximadamente 75% dos anticorpos da pessoa normal, e IgE, que é

apenas pequena porcentagem dos anticorpos mas que está especificamente envolvida nas alergias. A classe IgM também é interessante, pois grande

parte dos anticorpos formados durante a resposta primária é desse tipo.

Esses anticorpos têm 10 locais de ligação, o que os tornam extremamente

efetivos na proteção do corpo contra invasores, mesmo que não existam

muitos anticorpos IgM.

 

Mecanismos de Ação dos Anticorpos

 

Os anticorpos atuam na proteção do corpo contra agentes invasores de duas

formas: (1) pelo ataque direto ao invasor; e (2) pela ativação do “sistema do

complemento”, dotado de diversos meios para destruir o invasor.

 

Ação Direta dos Anticorpos sobre os Agentes Invasores. A

Figura 35-5 mostra anticorpos (ilustrados como as barras vermelhas em

formato de Y) reagindo com os antígenos (ilustrados como os objetos

coloridos). Devido à natureza bivalente dos anticorpos e aos múltiplos

locais antigênicos presentes na maioria dos agentes invasores, os anticorpos

podem ativar o agente invasor de várias formas:

1. Aglutinação, na qual múltiplas partículas grandes, com antígenos em

suas superfícies, como as bactérias ou hemácias, são unidas formando‐

grumos.

2. Precipitação, na qual o complexo molecular do antígeno solúvel (como

a toxina do tétano) e os anticorpos ficam tão grandes que se tornam

insolúveis e precipitam.

3. Neutralização, na qual os anticorpos cobrem os locais tóxicos do agente

antigênico.

4. Lise, na qual anticorpos potentes, ocasionalmente, são capazes de

atacar, de modo direto, as membranas dos agentes celulares, causando

sua ruptura.

Essas ações diretas dos anticorpos, não são suficien temente fortes para ter

papel primordial na proteção do corpo contra o invasor. A maior parte dessa

proteção decorre dos efeitos amplificadores do sistema do complemento,

descrito a seguir.

 

Figura 35-5. Ligação das moléculas de antígenos entre si feita por anticorpos bivalentes.

 

SISTEMA DE COMPLEMENTO PARA A AÇÃO DE

ANTICORPOS

“Complemento” é o nome coletivo que descreve o sistema de cerca de 20

proteínas, muitas das quais precursoras de enzimas. Os principais atores

desse sistema são 11 proteínas designadas de C1 a C9, B e D, como

mostrado na Figura 35-6. Todas essas proteínas estão normalmente nas

pro teínas plasmáticas, além de entre as proteínas que vazam dos capilares

para os espaços teciduais. As precursoras de enzimas nas condições normais

estão inativas, mas podem ser ativadas pela chamada via clássica.

Figura 35-6. Cascata de reações durante a ativação da via clássica do complemento.

 

 

Via Clássica. A via clássica é desencadeada por uma reação antígeno-

anticorpo. Ou seja, quando o anticorpo se liga a seu antígeno, um local

reativo específico na porção “constante” do anticorpo fica descoberto ou

“ativado”, e essa porção, por sua vez, se liga diretamente à molécula C1 do

sistema do complemento, iniciando uma “cascata” de reações sequenciais,

como mostrado na Figura 35-6, começando pela ativação da própria

proenzima C1. As enzimas C1 formadas ativam quantidades,

sucessivamente, maiores de enzimas nos estágios finais do sistema, de

modo que, a partir do pequeno início, ocorre a reação extremamente grande

e “amplificada”. Vários produtos finais são formados, como mostrado no

lado direito da figura, e muitos desses produtos causam efeitos importantes

que ajudam a impedir lesões dos tecidos corporais causadas por micro-

organismo ou toxina invasora. Entre esses efeitos importantes destacam-se:

1. Opsonização e fagocitose. Um dos produtos da cascata do

complemento, C3b, ativa com forte intensidade a fagocitose, tanto pelos

neutrófilos quanto pelos macrófagos, fazendo com que essas células

engolfem as bactérias presas a complexos antígeno-anticorpos. Esse

processo é chamado opsonização. Ele com frequência aumenta, por

centenas de vezes, o número de bactérias que pode ser destruído.

2. Lise. Um dos produtos mais importantes da cascata do complemento é o

complexo lítico, que é a combinação de múltiplos fatores do

complemento, sendo rotulado como C5b6789. Esse complexo exerce

efeito direto de ruptura das membranas celula res das bactérias ou de

outros micro-organismos invasores.

3. Aglutinação. Os produtos do complemento também alteram as

superfícies dos micro-organismos invasores, fazendo com que fiquem

aderidos uns aos outros, promovendo assim sua aglutinação.

4. Neutralização dos vírus. As enzimas do complemento e outros produtos

do complemento podem atacar as estruturas de alguns vírus, consequen‐

temente, tornando-os não virulentos.

5. Quimiotaxia. O fragmento C5a inicia a quimiotaxia dos neutrófilos e

macrófagos, fazendo com que grande número desses fagócitos migre

para a área tecidual adjacente ao agente antigênico.

6. Ativação dos mastócitos e basófilos. Os fragmentos C3a, C4a e C5a

ativam os mastócitos e os basófilos, fazendo com que liberem histamina,

heparina e várias outras substâncias nos líquidos locais. Essas

substâncias, por sua vez, provocam aumento do fluxo sanguíneo local,

vazamento elevado de líquido e proteínas plasmáticas para o tecido e

outras reações teciduais locais que ajudam a inativar ou a imobilizar o

agente antigênico. Os mesmos fatores têm participação importante na

inflamação (discutida no Capítulo 34), e na alergia, que discutiremos

adiante.

7. Efeitos inflamatórios. Além dos efeitos inflamatórios causados pela

ativação dos mastócitos e dos basófilos, outros produtos do

complemento contribuem para a inflamação local. Esses produtos fazem

com que (1) o fluxo sanguíneo já elevado aumente ainda mais; (2) o

vazamento capilar de proteínas elevem ainda mais; e (3) as proteínas do

líquido intersticial coagulem nos espaços teciduais, impedindo, assim, o

deslocamento do micro-organismo invasor pelos tecidos.

 

ATRIBUTOS ESPECIAIS DO SISTEMA DOS LINFÓCITOS

T — CÉLULAS T ATIVADAS E IMUNIDADE MEDIADA

POR CÉLULAS

 

Liberação de Células T Ativadas pelo Tecido Linfoide e

Formação de Células de Memória. Com a exposição ao antígeno

apropriado feita pelos macrófagos adjacentes, os linfócitos T do clone de

linfócitos específicos proliferam e liberam grande número de células T

ativadas de reação específica, de modo semelhante à liberação de anticorpos

feita pelas células B ativadas. A principal diferença é que, em vez de liberar

anticorpos, células T totalmente ativadas são formadas e liberadas na linfa.

Essas células T, então, passam para a circulação e são distribuídas por todo

o corpo, passando através das paredes dos capilares para os tecidos,

voltando para a linfa e para o sangue, circulando várias vezes pelo corpo,

algumas vezes durante meses ou mesmo anos.

Além disso, células de memória de linfócitos T são formadas da mesma

forma que as células de memória B são formadas no sistema de anticorpos.

Ou seja, quando um clone de linfócitos T é ativado por antígeno, muitos dos

linfócitos recém-formados são preservados no tecido linfoide para se

transformarem em linfócitos T adicionais desse clone específico; de fato,

essas células de memória se espalham pelo tecido linfoide de todo o corpo.

Portanto, na exposição subsequente ao mesmo antígeno em qualquer local do corpo, a liberação de células T ativadas ocorre de modo muito mais

rápido e potente do que durante a primeira exposição.

 

Células Apresentadoras de Antígeno, Proteínas MHC e

Receptores de Antígenos nos Linfócitos T. As respostas das células

T são extremamente específicas para antígenos, como as respostas dos

anticorpos das células B, e são pelo menos tão importantes quanto os

anticorpos na defesa contra infecções. De fato, as respostas imunes

adquiridas, em geral, necessitam da assistência das células T para iniciar o

processo, e as células T têm papel importante na eliminação dos patógenos

invasores.

Apesar de os linfócitos B reconhecerem antígenos intactos, os linfócitos T

só respondem aos antígenos quando eles se ligam às moléculas específicas,

chamadas proteínas MHC, na superfície das células apresentadoras de

antígenos, nos tecidos linfoides (Figura 35-7). Os três principais tipos de

células que apresentam antígenos são os macrófagos, os linfócitos B e as

células dendríticas. As células dendríticas, as células apresentadoras de

antígenos mais potentes, se localizam em todo o corpo e sua única função

conhecida é a de apresentar os antígenos às células T. A interação das

proteínas de aderência celular é crítica para permitir a ligação das células T

às células apresentadoras de antígenos durante tempo suficiente para que

elas se tornem ativadas.

As proteínas MHC são codificadas pelo grande grupo de genes chamado

complexo principal da histocompatibilidade (MHC). As proteínas MHC

ligam fragmentos de peptídeos das proteínas dos antígenos, que são

degradados dentro das células apresentadoras de antígenos e depois

transportados para a superfície celular. Existem dois tipos de proteínas

MHC: (1) proteínas MHC I, que apresentam antígenos para células T

citotóxicas; e (2) proteínas MHC II, que apresentam antígenos para células T auxiliares. As funções específicas das células citotóxicas e das células T

auxiliares são discutidas adiante.

Os antígenos na superfície das células apresentadoras de antígenos se

ligam às moléculas receptoras na superfície das células T, da mesma forma

que se ligam aos anticorpos das proteínas plasmáticas. Essas moléculas

receptoras são compostas por uma unidade variável semelhante à porção

variável do anticorpo humoral, mas sua parte no tronco está firmemente

ligada à membrana celular de linfócito T. Existem cerca de 100.000 locais

receptores na mesma célula T.

 

Figura 35-7. A ativação das células T requer a interação dos receptores de células T com o antígeno (proteína estranha) que é transportado para a superfície da célula apresentadora de antígeno por proteína do complexo principal da histocompatibilidade (MHC). As proteínas de aderência célula a célula permitem que a célula T se ligue à célula apresentadora de antígeno por tempo suficiente para ser ativada.

 

VÁRIOS TIPOS DE CÉLULAS T E SUAS DIFERENTES

FUNÇÕES

Já está claro que existem vários tipos de células T. Elas são classificadas em

três grandes grupos: (1) células T auxiliares; (2) células T citotóxicas; e (3)

células T supressoras. As funções de cada uma dessas células são distintas.

 

Células T Auxiliares São as Células T mais Numerosas

As células T auxiliares são, de longe, as células T mais numerosas,

constituindo, em geral, mais de três quartos do total. Como seu nome

implica, elas auxiliam as funções do sistema imune e o fazem de várias

formas. De fato, elas atuam como as principais reguladoras de todas as

funções imunes, como mostrado na Figura 35-8. Elas executam essa

regulação por meio da formação de série de mediadores proteicos,

chamados linfocinas, que atuam sobre outras células do sistema imune, bem

como sobre as células da medula óssea. Entre as linfocinas mais

importantes secretadas pelas células T auxiliares, têm-se:

Interleucina 2

Interleucina 3

Interleucina 4

Interleucina 5

Interleucina 6

Fator estimulante de colônias de monócitos-granulócitos

Interferon-g

Figura 35-8. Regulação do sistema imune enfatizando o papel central das células T auxiliares. MHC, complexo principal da histocompatibilidade.

 

Funções Reguladoras Específicas das Linfocinas. Na ausência de

linfocinas produzidas pelas células T auxiliares, o restante do sistema imune

fica quase paralisado. De fato, são as células T auxiliares que são inativadas

ou destruídas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que deixa o corpo quase totalmente desprotegido contra doenças infecciosas, e assim

leva aos efeitos debilitantes e letais da síndrome da imunodeficiência

adquirida (AIDS). Algumas das funções reguladoras específicas são

descritas nas seções seguintes.

 

Estimulação do Crescimento e Proliferação das Células T

Citotóxicas e Supressoras. Na ausência de células T auxiliares, os

clones para a produção de células T citotóxicas e supressoras são pouco

ativados pela maioria dos antígenos. A linfocina interleucina 2 tem efeito

estimulador, especialmente intenso, para o crescimento e a proliferação das

células T citotóxicas e supressoras. Além disso, várias outras linfocinas têm

efeitos menos potentes.

 

Estimulação do Crescimento das Células B e Diferenciação

para Formar Plasmócitos e Anticorpos. As ações diretas do antígeno

para causar o crescimento de células B, a proliferação, a formação de

plasmócitos e a secreção de anticorpos também são pouco intensas sem o

“auxílio” das células T auxiliares. Quase todas as interleucinas participam

da resposta das células B, mas especialmente as interleucinas 4, 5 e 6. De

fato, essas três interleucinas exercem efeitos tão potentes sobre as células B

que são chamadas fatores estimulantes das células B ou fatores de

crescimento das células B.

 

Ativação do Sistema de Macrófagos. Os linfócitos também afetam os

macrófagos. Primeiro, eles retardam ou interrompem a migração dos

macrófagos depois de serem atraídos por quimiotaxia para a área de tecido

inflamada, causando grande acúmulo de macrófagos. Segundo, eles ativam

os macrófagos para produzir fagocitose mais eficiente, permitindo que eles

ataquem e destruam número cada vez maior de bactérias invasoras ou de

outros agentes destruidores de tecidos.

Efeito de Feedback Estimulante sobre as Células T Auxiliares.

Algumas linfocinas, especialmente a interleucina 2, exercem efeito de

feedback positivo direto de estimular a ativação das células T auxiliares.

Esse feed back atua como amplificador, aumentando ainda mais a resposta

das células auxiliares, bem como toda a resposta imune contra o antígeno

invasor.

 

As Células T Citotóxicas São Células Killer

A célula T citotóxica é célula de ataque direto, capaz de matar micro-

organismos e algumas vezes até mesmo as células do próprio corpo. Por

esse motivo, elas são chamadas células killer. As proteínas receptoras na

superfície das células citotóxicas fazem com que elas se liguem fortemente

aos organismos ou às células que contenham o antígeno de ligação

específico apropriado. A seguir, elas destroem a célula atacada pelo modo

mostrado na Figura 35-9. Depois da ligação, a célula T citotóxica secreta

proteínas produtoras de orifícios, chamadas perforinas, que literalmente

perfuram orifícios redondos na membrana da célula atacada. A seguir, o

líquido flui do espaço intersticial com muita rapidez para a célula. Além

disso, as células T citotóxicas liberam substâncias citotóxicas diretamente

nas células atacadas. Quase de imediato essa célula atacada fica muito

inchada, dissolvendo-se em pouco tempo.

Especialmente importante, as células killer citotóxicas podem se soltar das

células vitimadas depois de perfurarem os orifícios e liberarem as

substâncias citotóxicas, e seguir em frente, para destruir mais células. Na

verdade, algumas dessas células persistem durante meses nos tecidos.

Algumas das células T citotóxicas são especialmente letais para as células

dos tecidos que foram invadidas por vírus, porque várias partículas virais

ficam retidas nas membranas das células teciduais, atraindo as células T em

resposta à antigenicidade virótica. As células citotóxicas também participam, de modo importante, da destruição de células cancerígenas,

células cardíacas transplantadas e de outros tipos de células estranhas ao

corpo da própria pessoa.

 

Figura 35-9. Destruição direta de célula invasora pelos linfócitos sensibilizados (células T citotóxicas).

 

Células T Supressoras

Pouco se sabe sobre as células T supressoras, mas elas são capazes de

suprimir as funções tanto das células T citotóxicas quanto das células T

auxiliares. Acredita-se que essas funções supressoras sirvam ao propósito

de evitar que as células citotóxicas causem reações imunológicas excessivas

que possam ser prejudiciais aos tecidos do corpo. Por esse motivo as células

supressoras são classificadas, juntamente com as células T auxiliares, como

células T reguladoras. É provável que o sistema das células T supressoras tenha papel importante na limitação da capacidade do sistema imune de

atacar os tecidos da própria pessoa, a chamada tolerância imune, discutida

na próxima seção.

 

TOLERÂNCIA DO SISTEMA DE IMUNIDADE ADQUIRIDA

AOS TECIDOS DA PRÓPRIA PESSOA — O PAPEL DO

PRÉ-PROCESSAMENTO NO TIMO E NA MEDULA

ÓSSEA

 

O processo da imunidade adquirida poderia destruir suas células se a pessoa

ficasse imune aos seus próprios tecidos. O mecanismo imune normalmente

“reconhece” os tecidos da própria pessoa como sendo diferentes de

bactérias e vírus, e o sistema imune dessa pessoa forma poucos anticorpos

ou células T ativadas contra seus próprios antígenos.

 

Grande Parte da Tolerância Resulta da Seleção de Clones

durante o Pré-processamento. Acredita-se que grande parte da

tolerância se desenvolva durante o pré-processamento dos linfócitos T no

timo, e dos linfócitos B na medula óssea. O motivo para essa crença se

baseia no fato de que a injeção de antígeno potente em feto, enquanto os

linfócitos estão sendo pré-processados nessas duas áreas, impede o

desenvolvimento de clones de linfócitos no tecido linfoide que sejam

específicos para o antígeno injetado. Experimentos mostraram que

linfócitos imaturos específicos no timo, quando expostos ao antígeno

potente, tornam-se linfoblásticos, proliferam de forma considerável, e,

depois, combinam-se com o antígeno estimulante — acredita-se que esse

efeito possa fazer com que essas células sejam destruídas pelas células

epiteliais do timo, antes que possam migrar e colonizar o tecido linfoide em

todo o corpo.

Também se acredita que durante o pré-processamento dos linfócitos no

timo e na medula óssea todos ou a maioria dos clones de linfócitos

específicos para atacar as células da própria pessoa se autodestruam, devido

à sua exposição continuada aos antígenos do corpo.

 

Falha do Mecanismo de Tolerância Causa Doenças

Autoimunes. Algumas pessoas perdem a tolerância imune a seus próprios

tecidos. Isso ocorre, em grande parte, quando a pessoa envelhece. Esse

processo, em geral, acontece após a destruição de parte dos tecidos do

organismo, o que libera quantidades consideráveis de “autoantígenos” que

circulam pelo corpo, presumivelmente ocasionando imunidade adquirida na

forma de células T ativadas ou de anticorpos.

Várias doenças específicas resultantes de autoimunidade incluem (1) febre

reumática, na qual o corpo fica imunizado contra os tecidos nas articulações

e no coração, especialmente as válvulas cardíacas, após a exposição a tipo

específico de toxina estreptocócica com epítopo em sua estrutura molecular,

semelhante à estrutura de alguns dos autoantígenos do próprio corpo da

pessoa; (2) um tipo de glomerulonefrite, no qual a pessoa fica imunizada

contra as membranas basais dos glomérulos; (3) miastenia grave, na qual se

desenvolve imunidade contra as proteínas receptoras de acetilcolina da

junção neuromuscular, provocando paralisia; e (4) lúpus eritematoso

sistêmico (LES), no qual a pessoa fica imunizada contra vários tecidos

corporais diferen tes ao mesmo tempo, doença que causa dano extenso e

inclusive morte se o LES for grave.

 

IMUNIZAÇÃO PELA INJEÇÃO DE ANTÍGENOS

A imunização foi utilizada durante muitos anos para produzir imunidade

adquirida contra doenças específicas. A pessoa pode ser imunizada pela

injeção de micro-organismos mortos que não sejam mais capazes de causar doença, mas que podem apresentar parte de seus antígenos químicos. Esse

tipo de imunização é utilizado para a proteção contra a febre tifoide,

coqueluche, difteria e muitos outros tipos de doenças bacterianas.

A imunidade pode ser obtida contra toxinas que tenham sido tratadas com

substâncias químicas, de modo que sua natureza tóxica tenha sido destruída,

muito embora seus antígenos permaneçam intactos. Esse procedimento é

utilizado na imunização contra tétano, botulismo e outras doenças tóxicas

semelhantes.

Finalmente, a pessoa pode ser imunizada depois de ter sido infectada com

micro-organismos vivos que tenham sido “atenuados”. Ou seja, esses

micro-organismos cresceram em meios de culturas especiais ou passaram

por diversos animais até que tenham mudado, o suficiente, para não causar

doença, mas ainda contêm os antígenos específicos necessários para a

imunização. Esse procedimento é utilizado para a proteção contra

poliomielite, febre amarela, sarampo, catapora e muitas outras doenças

virais.

 

IMUNIDADE PASSIVA

 

Até este ponto, toda a imunidade adquirida que se discutiu foi do tipo

imunidade ativa. Ou seja, o próprio corpo da pessoa desenvolve anticorpos

ou células T ativadas em resposta à invasão de seu corpo por um antígeno

estranho. Entretanto, pode ser produzida imunidade temporária em uma

pessoa sem a injeção de qualquer antígeno. Essa imunidade temporária é

feita pela infusão de anticorpos, células T ativadas ou ambos, obtidos do

sangue de outra pessoa ou de outro animal que tenha sido ativamente

imunizado contra o antígeno.

Os anticorpos perduram no corpo do receptor por 2 a 3 semanas e durante

esse tempo a pessoa fica protegida contra a doença invasora. As células T

ativadas duram por algumas semanas se forem transfundidas de outra pessoa, mas durante apenas algumas horas ou dias se forem transfundidas