Regulação do Ritmo Mensal Feminino — Interação Entre os Hormônios Ovarianos e Hipotalâmico‑Hipofisários

excessivo da superfície uterina, a quantidade de fibrinolisina pode não ser

suficiente para evitar a coagulação. A presença de coágulos durante a

menstruação, muitas vezes, representa evidência clínica de doença uterina.

Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue cessa,

porque, nesse momento, o endométrio já se reepitalizou.

 

Leucorreia Durante a Menstruação. Durante a menstruação, grandes

quantidades de leucócitos são liberadas em conjunto com o material

necrótico e o sangue. É provável que alguma substância liberada pela

necrose endometrial cause tal eliminação de leucócitos. Como resultado

desses leucócitos e, possivelmente, de outros fatores, o útero é muito

resistente às infecções durante a menstruação, muito embora as superfícies

endometriais estejam desprotegidas. Essa resistência à infeção apresenta um

importante efeito protetor.

 

REGULAÇÃO DO RITMO MENSAL FEMININO —

INTERAÇÃO ENTRE OS HORMÔNIOS OVARIANOS E

HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIOS

 

Agora que já apresentamos as principais mudanças que ocorrem ao longo

do ciclo sexual feminino mensal, podemos tentar explicar o mecanismo

rítmico básico que causa as variações cíclicas.

 

O HIPOTÁLAMO SECRETA GnRH, FAZENDO COM QUE

A HIPÓFISE ANTERIOR SECRETE LH E FSH

 

Conforme apontado no Capítulo 75, a secreção da maioria dos hormônios

hipofisários anteriores é controlada por “hormônios de liberação”, formados

no hipotálamo e, em seguida, transportados para a hipófise anterior por

meio do sistema portal hipotalâmico-hipofisário. No caso das gonadotropinas, um hormônio de liberação, o GnRH, é importante. Esse

hormônio foi purificado e descobriu-se ser um decapeptídeo, com a

seguinte fórmula:

 

Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

 

A Secreção Pulsátil Intermitente de GnRH pelo Hipotálamo

Estimula a Liberação Pulsátil de LH pela Hipófise Anterior. O

hipotálamo não secreta GnRH continuamente, mas, sim, em pulsos de 5 a

25 minutos de duração que ocorrem a cada 1 a 2 horas. A curva inferior

na Figura 82-10 mostra os sinais pulsáteis elétricos, no hipotálamo, que

causam a produção pulsátil hipotalâmica de GnRH.

É intrigante o fato de que, quando o GnRH é infundido continuamente, de

modo a estar disponível o tempo todo, em vez de em pulsos, sua capacidade

de causar liberação de LH e FSH pela hipófise anterior se perde. Portanto,

por motivos desconhecidos, a natureza pulsátil da liberação de GnRH é

essencial à sua função.

A liberação pulsátil de GnRH também provoca produção intermitente de

LH a cada 90 minutos em média, o que é demonstrado na curva superior

da Figura 82-10.

Figura 82-10. Linha vermelha: Variação pulsátil do hormônio luteinizante (LH) na circulação periférica do macaco rhesus ovariectomizado, anestesiado com pentobarbital. Linha azul: Registro minuto a minuto da atividade elétrica multiunitária (MUA) no hipotálamo médio-basal. (Dados de Wilson RC, Kesner JS, Kaufman JM, et al: Central electrophysiology correlates of pulsatile luteinizing hormone secretion. Neuroendocrinology 39:256, 1984.)

 

Centros Hipotalâmicos de Liberação do Hormônio Liberador de

Gonadotropina. A atividade neuronal que ocasiona a liberação pulsátil

de GnRH ocorre primariamente no hipotálamo médio-basal, especialmente

nos núcleos ar queados dessa área. Portanto, acredita-se que esses núcleos

arqueados controlam grande parte da atividade sexual feminina, embora

neurônios localizados na área pré-óptica do hipotálamo anterior também

secretem GnRH em quantidades moderadas. Múltiplos centros neuronais no

sistema “límbico” (o sistema de controle psíquico) transmitem sinais aos

núcleos arqueados para modificar tanto a intensidade de liberação de GnRH

quanto a frequência dos pulsos, oferecendo, assim, uma explicação parcial

para o fato de fatores psíquicos, muitas vezes, modificarem a função sexual

feminina.

EFEITOS DE FEEDBACK NEGATIVO DO ESTROGÊNIO E

DA PROGESTERONA NA DIMINUIÇÃO DA SECREÇÃO

DE LH E FSH

 

Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção

de LH e FSH. Além disso, quando existe progesterona disponível, o efeito

inibidor do estrogênio é multiplicado, muito embora a progesterona, por si

só, tenha pouco efeito (Figura 82-11).

Esses efeitos de feedback parecem operar basicamente na hipófise anterior

de modo direto, mas também operam em menor extensão no hipotálamo,

diminuindo a secreção de GnRH em especial, alterando a frequência dos

pulsos de GnRH.

Figura 82-11. Regulação por feedback do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano em mulheres. Os efeitos estimulatórios são indicados pelo sinal de mais, e os efeitos de feedback negativo são indicados pelo sinal de menos. Os estrogênios e as progestinas exercem tanto os efeitos do feedback positivo quanto do negativo, na hipófise anterior e no hipotálamo, dependendo do estágio do ciclo ovariano. A inibina tem efeito de feedback negativo na hipófise anterior, enquanto a ativina tem efeito oposto, estimulando a secreção de FSH pela hipófise anterior. FSH, hormônio foliculoestimulante; GnRH, hormônio liberador de gonadotropina; LH, hormônio luteinizante; SNC, sistema nervoso central.

 

Inibina do Corpo Lúteo Inibe a Secreção de FSH e LH. Além dos

efeitos de feedback do estrogênio e da pro ges terona, outros hormônios

parecem estar envolvidos, sobretudo a inibina, que é secretada em conjunto

com os hor mônios esteroides sexuais pelas células da granulosa do corpo

lúteo ovariano, da mesma maneira que as células de Sertoli secretam inibina

nos testículos masculinos (Figura 82-11). Esse hormônio tem o mesmo

efeito em mulheres e homens — isto é, inibe a secreção de FSH e, em

menor extensão, de LH pela hipófise anterior. Portanto, acredita-se que a

inibina seja especialmente importante ao diminuir a secreção de FSH e LH,

no final do ciclo sexual mensal feminino.

 

EFEITO DE FEEDBACK POSITIVO DO ESTROGÊNIO

ANTES DA OVULAÇÃO — O PULSO PRÉ-OVULATÓRIO

DE HORMÔNIO LUTEINIZANTE

 

Por motivos ainda não inteiramente compreendidos, a hipófise anterior

secreta grandes quantidades de LH por 1 ou 2 dias, começando 24 a 48

horas antes da ovulação. Esse efeito é demonstrado na Figura 82-4. A figura

também mostra um pico pré-ovulatório bem menor de FSH.

Experimentos mostraram que a infusão de estrogênio em mulher acima do

valor crítico por 2 a 3 dias, durante a última parte da primeira metade do

ciclo ovariano, causará rapidamente o crescimento acelerado dos folículos

ovarianos, bem como com grande rapidez também a secreção acelerada de

estrogênios ovarianos. Durante esse período, as secreções de FSH e LH pela

hipófise são, em primeiro lugar, ligeiramente suprimidas. Em seguida, a

secreção de LH aumenta subitamente de seis a oito vezes, e a secreção de

FSH aumenta em cerca de duas vezes. A maior secreção de LH faz com que

ocorra a ovulação.

Não se sabe a causa desse pico súbito na secreção de LH. Entretanto, as

diversas possíveis explicações são:

1. Já se sugeriu que o estrogênio, nesse ponto do ciclo, tem efeito de

feedback positivo peculiar de estimular a secreção hipofisária de LH e,

em menor extensão, de FSH (Figura 82-11), o que contrasta com seu

efeito de feedback negativo normal, que ocorre durante o restante do

ciclo feminino mensal.

2. As células da granulosa dos folículos começam a secretar quantidades

pequenas, mas cada vez maiores, de progesterona, mais ou menos um dia

antes do pico pré-ovulatório de LH, e sugeriu-se que tal fato poderia ser

o fator que estimula a secreção excessiva de LH.

Sem esse pico pré-ovulatório normal de LH, a ovulação não ocorrerá.

 

OSCILAÇÃO DE FEEDBACK DO SISTEMA

HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-OVARIANO

Agora, depois de discutirmos grande parte das informações conhecidas a

respeito das inter-relações dos diferentes componentes do sistema hormonal

feminino, podemos explicar a oscilação do feedback que controla o ritmo

do ciclo sexual feminino, que parece operar, de certa forma, na seguinte

sequência de eventos:

1. Secreção Pós-ovulatória dos Hormônios Ovarianos e Depressão das

Gonadotropinas Hipofisárias. Entre a ovulação e o início da

menstruação, o corpo lúteo secreta grandes quantidades de progesterona

e estrogênio, bem como do hormônio inibina. Todos esses hormônios,

em conjunto, têm efeito de feedback negativo combinado na hipófise

anterior e no hipotálamo, causando a supressão da secreção de FSH e LH

e reduzindo-os a seus níveis mais baixos, cerca de 3 a 4 dias antes do

início da menstruação. Esses efeitos são mostrados na Figura 82-4.

2. Fase de Crescimento Folicular. Dois a 3 dias antes da menstruação, o

corpo lúteo regrede quase à involução total, e a secreção de estrogênio,

progesterona e inibina do corpo lúteo diminui a um nível baixo, o que

libera o hipotálamo e a hipófise anterior do efeito de feedback negativo

desses hormônios. Portanto, mais ou menos um dia depois, em torno do

momento em que se inicia a menstruação, a secreção hipofisária de FSH

começa novamente a aumentar em até o dobro; em seguida, vários dias

após o início da menstruação, a secreção de LH também aumenta

ligeiramente. Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos

ovarianos, atingindo um pico de secreção de estrogênio em torno de 12,5

a 13 dias depois do início do novo ciclo sexual feminino mensal.

Durante os primeiros 11 a 12 dias desse crescimento folicular, a secreção

hipofisária das gonadotropinas FSH e LH caem ligeiramente devido ao

efeito do feedback negativo, especialmente do estrogênio, na hipófise

anterior. Em seguida, há aumento súbito e acentuado da secreção de LH

e, em menor extensão, de FSH. Esse aumento da secreção é o pico pré-

ovulatório de LH e FSH, que é seguido pela ovulação.

3. O Pico Pré-ovulatório de LH e FSH Causa a Ovulação. Cerca de 11,5 a

12 dias depois do início do ciclo mensal, o declínio da secreção de FSH

e LH chega a seu fim súbito. Acredita-se que o alto nível de estrogênio

nesse momento (ou o começo da secreção de progesterona pelos

folículos) cause efeito estimulador de feedback positivo na hipófise

anterior, como explicado antes, levando a grande pico na secreção de LH

e, em menor extensão, de FSH. Qualquer que seja a causa desse pico

pré-ovulatório de LH e FSH, o grande excesso de LH leva à ovulação e

ao desenvolvimento subsequente tanto do corpo lúteo quanto da sua

secreção. Assim, o sistema hormonal inicia seu novo ciclo de secreções,

até a próxima ovulação.

Ciclos Anovulatórios — Ciclos Sexuais na Puberdade

Se o pico pré-ovulatório de LH não tiver grandeza suficiente, a ovulação

não ocorrerá, e diz-se que o ciclo é “anovulatório”. As fases do ciclo sexual

continuam, mas são alteradas das seguintes maneiras: primeiro, a ausência

de ovulação leva ao não desenvolvimento do corpo lúteo, de maneira que

não há quase nenhuma secreção de progesterona, durante a última porção

do ciclo. Em segundo lugar, o ciclo é encurtado por vários dias, mas o ritmo

continua. Por isso, é provável que a progesterona não seja necessária à

manutenção do ciclo em si, muito embora possa alterar seu ritmo.

Os primeiros ciclos depois do início da puberdade geralmente são

anovulatórios, assim como os ciclos que ocorrem alguns meses a anos antes

da menopausa, talvez porque o pico de LH não seja potente o bastante,

nessas épocas, para provocar ovulação.

 

PUBERDADE E MENARCA

 

Puberdade significa o início da fase adulta, e menarca significa o primeiro

ciclo de menstruação. O período da puberdade é causado por aumento

gradual na secreção dos hormônios gonadotrópicos pela hipófise,

começando em torno dos 8 anos de idade, como mostrado naFigura 82-12, e

normalmente culminando no início da puberdade e da menstruação, entre 11

e 16 anos de idade, nas meninas (em média, aos 13 anos).

Na mulher, assim como nos homens, a hipófise infantil e os ovários são

capazes de funcionar completamente, se estimulados apropriadamente.

Entretanto, assim como também é verdadeiro para os homens e por motivos

ainda não entendidos, o hipotálamo não secreta quantidades significativas

de GnRH durante a infância. Experimentos revelaram que o hipotálamo é

capaz de secretar esse hormônio, mas o sinal apropriado de alguma outra

área do cérebro para desencadear a secreção está ausente. Portanto, acredita-se, hoje, que o início da puberdade se dê por algum processo de

amadurecimento que ocorre em alguma outra parte do cérebro, talvez em

algum ponto do sistema límbico.

A Figura 82-13 mostra (1) os níveis crescentes da secreção de estrogênio

na puberdade; (2) a variação cíclica durante o ciclo sexual mensal; (3) o

aumento adicional da secreção de estrogênio durante os primeiros anos da

vida reprodutiva; (4) a queda progressiva na secreção de estrogê nio ao se

aproximar o fim da vida reprodutiva; e, finalmente, (5) quase nenhuma

secreção de estrogênio ou progesterona depois da menopausa.

 

Figura 82-12. Intensidade da secreção total de hormônios gonadotrópicos durante toda a vida sexual da mulher e do homem, mostrando aumento especialmente súbito dos hormônios gonadotrópicos na menopausa da mulher.

Figura 82-13. Secreção de estrogênio durante toda a vida sexual da mulher.

 

MENOPAUSA

 

Entre 40 e 50 anos de idade, o ciclo sexual geralmente torna-se irregular, e a

ovulação muitas vezes não ocorre. Depois de alguns meses a alguns anos, o

ciclo cessa totalmente, como mostrado na Figura 82-13. O período durante

o qual o ciclo cessa e os hormônios femininos caem a quase zero é

denominado menopausa.

A causa da menopausa é o “esgotamento” dos ovários. Durante toda a

vida reprodutiva da mulher, cerca de 400 dos folículos primordiais crescem

em folículos maduros e ovulam, e centenas de milhares de óvulos

degeneram. Em torno dos 45 anos de idade, apenas uns poucos folículos

primordiais continuam a ser estimulados por FSH e LH e, como mostrado

na Figura 82-13, a produção de estrogênios pelos ovários diminui à medida

que o número de folículos primordiais se aproxima de zero. Quando a

produção de estrogênio cai abaixo de nível crítico, os estrogênios não

conseguem mais inibir a produção das gonadotropinas FSH e LH. Em vez

disso, como ilustrado na Figura 82-12, as gonadotropinas FSH e LH (principalmente FSH) são produzidas depois da menopausa em quantidades

elevadas e contínuas, mas, como os folículos primordiais remanescentes

ficam atrésicos, a produção de estrogênios pelos ovários cai quase a zero.

Na época da menopausa, a mulher precisa reajustar sua vida de uma que

era fisiologicamente estimulada pela produção de estrogênio e progesterona

para uma desprovida desses hormônios. A perda dos estrogênios geralmente

causa mudanças fisiológicas acentuadas, incluindo (1) “fogachos”,

caracterizados por rubor extremo da pele; (2) sensações psíquicas de

dispneia; (3) irritabilidade; (4) fadiga; (5) ansiedade; e (6) diminuição da

resistência e da calcificação dos ossos no corpo inteiro. Esses sintomas são

de magnitude considerável em apenas 15% das mulheres e necessitam de

tratamento. A administração diária de estrogênio, em pequenas quantidades,

normalmente reverte os sintomas, e, ao diminuir a dose gradativamente, é

provável que as mulheres na pós-menopausa possam evitar sintomas

graves.

Grandes ensaios clínicos têm fornecido evidências de que a administração

de estrogênios após a menopausa, embora melhore muitos dos sintomas

desta, pode aumentar os riscos de doença cardiovascular.

Consequentemente, o tratamento de substituição hormonal com estrogênios

já não é prescrito sistematicamente nas mulheres pós-menopáusicas. No

entanto, alguns estudos sugerem que o tratamento com estrogênios pode

realmente reduzir o risco de doença cardiovascular caso seja iniciado

precocemente, nos primeiros anos após a menopausa. Portanto, neste

momento, recomenda-se que as mulheres na pós-menopausa, que desejam

receber tratamento de substituição hormonal, falem com seus médicos para

saber se os benefícios superam os riscos.

 

Anormalidades da Secreção pelos Ovários

Hipogonadismo — Secreção Reduzida pelos Ovários. A secreção abaixo do

normal pelos ovários pode resultar de ovários malformados, ausência de ovários

ou ovários geneticamente anormais que secretam os hormônios errados, devido à

falta de enzimas nas células secretoras. Na ausência congênita dos ovários ou

quando eles se tornam não funcionais antes da puberdade, ocorre o eunuquismo

feminino. Nessa condição, as características sexuais secundárias usuais não

aparecem, e os órgãos sexuais permanecem infantis. Especialmente

característico dessa condição é o crescimento prolongado dos ossos longos

porque as epífises não se uniram às hastes tão cedo quanto ocorre nas mulheres

normais. Consequentemente, a mulher eunuca é basicamente tão alta quanto ou

talvez até um pouco mais alta que seu par masculino de base genética

semelhante.

Quando os ovários de uma mulher totalmente desenvolvida são removidos, os

órgãos sexuais regridem até certo ponto, de maneira que o útero fica quase

infantil em tamanho, a vagina fica menor e o epitélio vaginal fica fino e mais

passível de sofrer lesões. As mamas se atrofiam e adquirem aspecto pendular, e

os pelos pubianos afinam. As mesmas mudanças ocorrem na mulher depois da

menopausa.

Irregularidades da Menstruação e Amenorreia Causada por

Hipogonadismo. Conforme apontado na discussão anterior sobre menopausa, a

quantidade de estrogênios produzida pelos ovários precisa aumentar acima de um

valor crítico para causar ciclos sexuais rítmicos. Por conseguinte, no

hipogonadismo ou quando as gônadas estão secretando quantidades pequenas

de estrogênios devido a outros fatores como, por exemplo, o hipotireoidismo, o

ciclo ovariano, geralmente, não ocorre de maneira normal. Em vez disso, muitos

meses podem se passar entre os períodos menstruais, ou a menstruação pode

cessar completamente (amenorreia). Ciclos ovarianos prolongados estão

frequentemente associados à ausência de ovulação, talvez devido à secreção

insuficiente de LH no momento do pico pré-ovulatório de LH, que é necessário à

ovulação.

Hipersecreção pelos Ovários. A hipersecreção extrema de hormônios

ovarianos pelos ovários é entidade clínica rara, já que a secreção excessiva de

estrogênios automaticamente diminui a produção de gonadotropinas pela hipófise,

o que limita a produção de hormônios ovarianos. Por conseguinte, a

hipersecreção de hormônios feminilizantes, em geral, é reconhecida clinicamente

apenas no desenvolvimento eventual de tumor feminilizante.

Um raro tumor de células da granulosa pode se desenvolver no ovário,

ocorrendo com mais frequência após a menopausa do que antes dela. Esses

tumores secretam grandes quantidades de estrogênios, que exercem os efeitos

estrogênicos usuais, incluindo hipertrofia do endométrio uterino e sangramento