Inflamação: o Papel dos Neutrófilos e Macrófagos

permitindo que todo o sangue passe dos capilares para os cordões da polpa

vermelha. A seguir, o sangue gradativamente se espreme pela rede

trabecular desses cordões, para após certo tempo retornar à circulação

através das paredes endoteliais dos seios venosos. As trabéculas da polpa

vermelha e os seios venosos são revestidos por grande número de

macrófagos. Essa passagem peculiar do sangue pelos cordões da polpa

vermelha representa meio excepcional de fagocitose de detritos indesejáveis

encontrados no sangue, incluindo especialmente hemácias senis e anormais.

 

Figura 34-5. Estruturas funcionais do baço.

 

INFLAMAÇÃO: O PAPEL DOS NEUTRÓFILOS E

MACRÓFAGOS

 

INFLAMAÇÃO

Quando ocorre lesão tecidual, seja ela causada por bactérias, trauma,

agentes químicos, calor ou qualquer outro fenômeno, diversas substâncias

são liberadas pelos tecidos danificados, ocasionando graves alterações

secundárias nos tecidos não lesionados ao redor. Todo esse complexo de

alterações teciduais é chamado inflamação.

A inflamação se caracteriza por (1) vasodilatação dos vasos sanguíneos

locais, com o consequente aumento do fluxo sanguíneo local; (2) aumento

da permeabilidade dos capilares, permitindo a saída de grande quantidade

de líquido para os espaços intersticiais; (3) coagulação do líquido nos

espaços intersticiais, devido à quantidade aumentada de fibrinogênio e

outras proteínas que saíram dos capilares; (4) migração de grande

quantidade de granulócitos e monócitos para os tecidos; e (5) dilatação das

células teciduais. Alguns dos muitos produtos teciduais causadores dessas

reações incluem a histamina, a bradicinina, a serotonina, as

prostaglandinas, diversos produtos da reação do sistema de complemento

(descrito no Capítulo 35), produtos da reação do sistema da coagulação

sanguínea e várias substâncias designadas como linfocinas, liberadas pelas

células T sensibilizadas (parte do sistema imune; também discutidas

no Capítulo 35). Várias dessas substâncias ativam, com grande intensidade,

o sistema macrofágico, e, em algumas horas, os macrófagos começam a

devorar os tecidos destruídos. Entretanto, por vezes, os macrófagos também

lesionam as células teciduais ainda vivas.

 

Efeito de “Emparedamento” da Inflamação. Um dos primeiros

resultados da inflamação é o “emparedamento” da área lesada, isolando-a

dos tecidos a seu redor. Os espaços teciduais e os vasos linfáticos, na área

inflamada, são bloqueados por coágulos de fibrinogênio de modo que, após

algum tempo, o líquido quase não consegue fluir por esses espaços. Esse

processo de isolamento retarda a disseminação de bactérias ou de produtos

tóxicos.

A intensidade do processo inflamatório é, em geral, proporcional ao grau

da lesão tecidual. Por exemplo, quando estafilococos invadem os tecidos,

eles liberam toxinas celulares extremamente letais. Como resultado, a

inflamação se desenvolve com muita rapidez — na verdade, com

velocidade muito maior que a capacidade de os estafilococos se

multiplicarem e disseminarem-se. Assim, a infecção estafilocócica local,

em pouco tempo e de forma característica, é emparedada, impedindo sua

disseminação por todo o corpo. Os estreptococos, em contraste, não causam

destruição tão intensa dos tecidos locais. Por isso, o processo de

emparedamento se desenvolve mais lentamente, dentro de período de

muitas horas, enquanto muitos estreptococos se reproduzem e migram.

Consequentemente, os estreptococos têm tendência muito maior de se

disseminar pelo corpo e de causar morte do que os estafilococos, mesmo

que os estafilococos sejam muito mais destrutivos para os tecidos.

 

RESPOSTAS DOS MACRÓFAGOS E NEUTRÓFILOS

DURANTE A INFLAMAÇÃO

 

Os Macrófagos Teciduais Proporcionam uma Primeira Linha de

Defesa Contra a Infecção. Alguns minutos após o início da inflamação,

os macrófagos já estão presentes nos tecidos, sejam eles histiócitos nos

tecidos subcutâneos, macrófagos alveolares nos pulmões, micróglia no

cérebro, ou outros, iniciando imediatamente suas ações fagocíticas. Quando

ativados pelos produtos da infecção e da inflamação, o primeiro efeito é o

rápido aumento do tamanho de cada uma dessas células. A seguir, muitos

dos macrófagos previamente sésseis se soltam de suas ligações e passam a

ser móveis, formando a primeira linha de defesa contra as infecções durante

a primeira hora. O número desses macrófagos mobilizados inicialmente não

é grande, mas são todos salvadores da vida.

A Invasão por Neutrófilos das Áreas Inflamadas é uma Segunda

Linha de Defesa. Aproximadamente 1 hora após o início da inflamação,

grande número de neutrófilos invade a área inflamada a partir do sangue.

Essa invasão é causado por citocinas inflamatórias (p. ex., fator de necrose

tumoral e interleucina 1) e outros produtos bioquímicos produzidos pelos

tecidos inflamados que iniciam as reações a seguir:

1. Eles causam aumento da expressão de moléculas de aderência, tais

como seletinas e molécula de aderência intracelular 1 (ICAM-1), na

superfície de células endoteliais em capilares e vênulas. Essas moléculas

de aderência, reagindo com moléculas integrinas complementares nos

neutrófilos, levam o neutrófilo a grudar nas paredes dos capilares e

vênulas da área inflamada. Esse efeito se chama marginação e é mostra‐

do na Figura 34-2 e, em mais detalhes, na Figura 34-6.

2. Eles também fazem com que as fixações intercelulares entre as células

endoteliais dos capilares e o afrouxamento das vênulas pequenas se

afrouxem, permitindo aberturas grandes o suficiente para que os

neutrófilos rastejem diretamente do sangue para os espaços teciduais por

diapedese.

3. Eles causam a quimiotaxia dos neutrófilos para os tecidos lesados,

como explicado anteriormente.

Assim, algumas horas após o início do dano tecidual, a área fica bem

suprida de neutrófilos. Como os neutrófilos sanguíneos já são células

maduras, estão prontos para começar, imediatamente, suas funções de

“carniceiros” para matar bactérias e remover tecido estranho.

Figura 34-6. Migração dos leucócitos do sangue para o tecido inflamado. Citocinas e outros produtos bioquímicos dos tecidos inflamados provocam o aumento da expressão de selectinas e de moléculas de aderência intracelular 1 (ICAM-1) na superfície das células endoteliais. Essas moléculas de aderência se ligam a moléculas complementares/receptores, na neurofila, fazendo com que fiquem aderidas à parede dos capilares e das vênulas. O neutrófilo então migra através da parede vascular, por diapedese, para o local da lesão tecidual.

 

Aumento Agudo no Número de Neutrófilos no Sangue —

“Neutrofilia”. Também, em questão de horas, após o início de inflamação

aguda e grave, o número de neutrófilos no sangue algumas vezes aumenta

por 4 a 5 vezes — do normal de 4.000 a 5.000 para 15.000 a 25.000

neutrófilos por microlitro. Esse fenômeno é chamado neutrofilia, que

significa elevação do número de neutrófilos no sangue. A neutrofilia é

causada pelos produtos da inflamação que caem na corrente sanguínea e são

transportados para a medula óssea, onde atuam sobre os neutrófilos

armazenados na medula para mobilizar essas células para o sangue

circulante. Isso faz com que quantidade ainda maior de neutrófilos fique

disponível para a área inflamada do tecido.

 

A Segunda Invasão de Macrófagos no Tecido Inflamado É uma

Terceira Linha de Defesa. Juntamente com a invasão dos neutrófilos, os

monócitos do sangue chegam ao tecido inflamado e aumentam de volume, transformando-se em macrófagos. Entretanto, o número de monócitos no

sangue circulante é baixo. Além disso, a reserva armazenada de monócitos

na medula óssea é muito menor que a de neutrófilos. Assim, o aumento do

número de macrófagos no tecido inflamado é muito mais lento que o de

neutrófilos, necessitando de vários dias para ser efetivo. Além disso, mesmo

após a invasão do tecido inflamado, os monócitos ainda são células

imaturas, requerendo 8 ou mais horas para aumentar de volume e

desenvolver quantidades imensas de lisossomos; só após isso adquirem a

capacidade completa dos macrófagos teciduais para a fagocitose. Além

disso, após dias ou semanas, os macrófagos, por fim, conseguem dominar

as células fagocíticas da área inflamada por meio da produção

extremamente elevada de novos monócitos pela medula óssea, como

descrito adiante.

Como destacado previamente, os macrófagos podem fagocitar quantidade

maior de bactérias (cerca de cinco vezes mais), além de partículas maiores,

incluindo os neutrófilos propriamente ditos e grande quantidade de tecido

necrótico do que os neutrófilos. Além disso, os macrófagos têm papel

importante no início do desenvolvimento dos anticorpos, como discutido

no Capítulo 35.

 

O Aumento da Produção de Granulócitos e de Monócitos pela

Medula Óssea é uma Quarta Linha de Defesa. A quarta linha de

defesa é a produção muito aumentada de granulócitos e de monócitos pela

medula óssea. Essa ação resulta da estimulação das células progenitoras

granulocíticas e monocíticas da medula. Entretanto, leva entre 3 e 4 dias

para que os granulócitos e monócitos recém-formados atinjam o estágio de

deixar a medula óssea. Se o estímulo do tecido inflamado for mantido, a

medula óssea pode continuar a produzir essas células, em quantidades

enormes, durante meses, ou mesmo anos, por vezes com intensidade 20 a

50 vezes a normal.

Controle por Feedback das Respostas dos Macrófagos e

Neutrófilos

 

Apesar de mais de duas dúzias de fatores estarem implicadas no controle da

resposta dos macrófagos à inflamação, acredita-se que cinco deles

desempenhem papéis dominantes. Esses fatores são mostrados na Figura

34-7 e consistem em (1) fator de necrose tumoral (TNF), (2) interleucina 1

(IL-1), (3) fator estimulante de colônias de granulócitos-monócitos (GM-

CSF), (4) fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e (5) fator

estimulante de colônias de monócitos (M-CSF). Esses fatores são formados

pelas células de macrófagos ativados nos tecidos inflamados e, em menores

quantidades, por outras células teciduais inflamadas.

O aumento da produção de granulócitos e monócitos pela medula óssea

ocorre, em grande parte, por três fatores estimulantes de colônias, um dos

quais, GM-CSF, estimula a produção de granulócitos e de monócitos; os

outros dois, G-CSF e M-CSF, estimulam a produção de granulócitos e

monócitos, respectivamente. Essa combinação de TNF, IL-1 e fatores

estimulantes de colônias gera potente mecanismo de feedback, que começa

com a inflamação do tecido e prossegue para a formação de grande número

de leucócitos defensivos que ajudam a remover a causa da inflamação.

Figura 34-7. Controle da produção de granulócitos e monócitos-macró fagos pela medula óssea, em resposta aos múltiplos fatores de cresci mento liberados pelos macrófagos ativados em um tecido inflamado. G-CSF, fator estimulante de colônias de granulócitos; GM-CSF, fator estimulante de colônias de granulócitos-monócitos; IL-1, interleucina 1; M-CSF, fator estimulante de monócitos; TNF, fator de necrose tumoral.

 

Formação de Pus

Quando os neutrófilos e macrófagos engolfam grande número de bactérias e

de tecido necrótico, em essência, todos os neutrófilos e muitos, se não a

maioria, dos macrófa gos eventualmente morrem. Após vários dias, com

frequên cia, uma cavidade é escavada nos tecidos inflamados. Essa cavidade contém porções variáveis de tecido necrótico, neutrófilos mortos,