Estrutura Química Básica dos Triglicerídeos (Gordura Neutra)

triglicerídeos, são usados para formar as membranas de todas as células do

organismo e para realizar outras funções celulares.

 

ESTRUTURA QUÍMICA BÁSICA DOS TRIGLICERÍDEOS

(GORDURA NEUTRA)

 

Como a maior parte deste Capítulo é voltada para a utilização dos

triglicerídeos como fonte de energia, devemos compreender a seguinte

estrutura química típica da molécula de um triglicerídeo.

 

Observe que as três moléculas de cadeia longa dos ácidos graxos estão

ligadas a uma molécula de glicerol. Os três ácidos graxos, mais comumente

encontrados nos triglicerídeos do corpo humano são (1) ácido esteárico

(mostrado na tristearina exemplificada anteriormente), que apresenta cadeia

com 18 carbonos e é completamente saturada com átomos de hidrogênio;

(2) ácido oleico, que também apresenta cadeia com 18 carbonos, mas

mostra uma dupla ligação no meio da cadeia; e (3) ácido palmítico, que tem

cadeia com 16 carbonos e é completamente saturada.

 

TRANSPORTE DE LIPÍDIOS NOS LÍQUIDOS CORPORAIS TRANSPORTE DE TRIGLICERÍDEOS E OUTROS

LIPÍDIOS A PARTIR DO TRATO GASTROINTESTINAL

PELA LINFA — OS QUILOMÍCRONS

 

Como explicado no Capítulo 66, quase todas as gorduras na dieta, com a

principal exceção de poucos ácidos graxos de cadeia curta, são absorvidas a

partir do intestino para a linfa intestinal. Durante a digestão, a maior parte

dos triglicerídeos se divide em monoglicerídeos e ácidos graxos. Então, na

passagem através das células epiteliais intestinais, os monoglicerídeos e os

ácidos graxos são ressintetizados em novas moléculas de triglicerídeos que

chegam à linfa como minúsculas gotículas dispersas, chamadas

quilomícrons (Figura 69-1), cujo diâmetro fica entre 0,08 e 0,6 micrômetro.

Pequena quantidade de apoproteína B é adsorvida às superfícies externas

dos quilomícrons. Isso deixa o restante das moléculas de proteína

projetando-se na solução hídrica adjacente, o que aumenta,

consequentemente, a estabilidade da suspensão dos quilomícrons no líquido

linfático e impede sua aderência às paredes dos vasos linfáticos.

A maioria do colesterol e dos fosfolipídios, absorvidos do trato

gastrointestinal, penetra nos quilomícrons. Assim, apesar dos quilomícrons

serem compostos principalmente por trigli cerídeos, eles contêm cerca de

9% de fosfolipídios, 3% de colesterol e 1% de apoproteína B. Os

quilomícrons são então transportados para o ducto torácico e, em seguida,

para o sangue venoso circulante na junção das veias subclávia e jugular.

Figura 69-1. Resumo das principais vias para o metabolismo de quilomícrons sintetizados no intestino e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) sintetizadas no fígado. AGL, ácidos graxos livres; Apo B, apolipoproteína B; Apo E, apolipoproteína E; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LPL, lípase lipoproteica.

 

REMOÇÃO DOS QUILOMÍCRONS DO SANGUE

 

Cerca de 1 hora após a refeição rica em gorduras, a concentração de

quilomícrons plasmática pode aumentar por 1% a 2% do plasma total e,

devido ao grande tamanho dos quilomícrons, o plasma assume aspecto

turvo, às vezes, amarelado. No entanto, os quilomícrons têm meia-vida de

apenas 1 hora ou menos, de modo que, depois de poucas horas, o plasma

volte a ficar claro. As gorduras são removidas dos quilomícrons, em sua

maior parte, do seguinte modo.

 

Os Triglicerídeos dos Quilomícrons São Hidrolizados pela

Lipase Lipoproteica e a Gordura É Armazenada no Tecido Adiposo. Grande parte dos quilomícrons é removida da circulação

sanguínea, à medida que passa pelos capilares de vários tecidos,

especialmente do tecido adiposo, do músculo esquelético e do coração.

Esses tecidos sintetizam a enzima lipase lipoproteica, que é transportada

para a superfície das células endoteliais capilares, onde hidrolisa os

triglicerídeos dos quilomícrons à medida que entram em contato com a

parede endotelial, liberando assim ácidos graxos e glicerol (Figura 69-1).

Os ácidos graxos liberados dos quilomícrons, sendo altamente miscíveis

nas membranas das células, difundem-se para o tecido adiposo e para as

células musculares. Uma vez dentro dessas células, esses ácidos graxos

podem ser usados como combustível ou novamente sintetizados em

triglicerídeos, com novo glicerol sendo suprido pelos processos metabólicos

das células de armazenamento, como discutido adiante neste Capítulo. A

lipase também causa hidrólise dos fosfolipídios; isso também libera ácidos

graxos para serem armazenados do mesmo modo nas células.

Após os triglicerídeos serem removidos dos quilomícrons, os

remanescentes dos quilomícrons enriquecidos com coleste rol são

rapidamente depurados do plasma. Os remanescentes de quilomícrons se

ligam a receptores nas células endoteliais dos sinusoides do fígado. A

apolipoproteína-E na superfície dos remanescentes de quilomícrons e

secretadas pelas células do fígado também desempenham papel importan te

na iniciação da depuração dessas lipoproteínas plasmáticas.

 

Os “Ácidos Graxos Livres” São Transportados no Sangue Combinados à

Albumina

Quando a gordura armazenada no tecido adiposo precisa ser usada em outras

regiões do corpo para fornecer energia, ela deve em primeiro lugar ser

transportada do tecido adiposo para o outro tecido. Seu transporte ocorre, principalmente, na forma de ácidos graxos livres. Esse transporte é conseguido

pela hidrólise dos triglicerídeos de volta à forma de ácidos graxos e glicerol.

Pelo menos duas classes de estímulos desempenham papel importante na

promoção dessa hidrólise. Primeira, quando a quantidade de glicose disponível

para a célula adiposa é inadequada, um dos produtos do metabolismo da glicose,

o a-glicerofosfato, também só está disponível em quantidades insuficientes. Como

essa substância é necessária para manter a porção glicerol dos triglicerídeos, o

resultado é a hidrólise dos triglicerídeos. Segunda, a lipase celular hormônio-

sensível pode ser ativada por diversos hormônios das glândulas endócrinas e isso

também promove hidrólise rápida dos triglicerídeos. Isto será discutido adiante,

neste Capítulo.

Ao sair dos adipócitos, os ácidos graxos passam por forte ionização no plasma,

e a porção iônica se combina imediatamente com as moléculas de albumina das

proteínas plasmáticas. Os ácidos graxos ligados desse modo são chamados

ácidos graxos livres ou ácidos graxos não esterificados, para distingui-los dos

outros ácidos graxos no plasma que existem sob a forma de (1) ésteres de

glicerol; (2) colesterol; ou (3) outras substâncias.

A concentração de ácidos graxos livres no plasma sob condições de repouso é

cerca de 15 mg/dL, totalizando apenas 0,45 grama de ácidos graxos em todo o

sistema circulatório. É curioso que mesmo essa pequena quantidade corresponda

a quase todo o transporte de ácidos graxos de uma região do corpo para outra

pelos seguintes motivos:

1. Apesar da quantidade mínima de ácidos graxos livres no sangue, a intensidade

de sua “renovação” é extremamente rápida: metade dos ácidos graxos plasmáticos é substituí da por novo ácido graxo a cada 2 a 3 minutos.

Podemos calcular que nessa intensidade quase toda a necessidade normal de

energia do corpo pode ser fornecida pela oxidação dos ácidos graxos livres transportados, sem usar nenhum carboidrato ou proteína como fonte de energia.

2. Condições que aumentam a utilização de gordura para a energia celular

também aumentam a concentração de ácidos graxos livres no sangue; de fato, a concentração às vezes se eleva por cinco a oito vezes. Aumento desse porte ocorre principalmente nos casos de inanição e no diabetes melito; em ambas as condições, a pessoa obtém pouca ou quase nenhuma energia metabólica dos

carboidratos.

Sob condições normais, apenas cerca de três moléculas de ácido graxo se

associam a cada molécula de albumina, mas até 30 moléculas de ácido graxo

podem se acoplar com uma só molécula de albumina, quando a necessidade de

transporte de ácidos graxos é extrema. Isso mostra a variabilidade do transporte

de lipídios sob diferentes condições fisiológicas.

Lipoproteínas — Sua Função Especial no Transporte do Colesterol e dos

Fosfolipídios

No estado pós-absortivo, depois que todos os quilomícrons tiverem sido

removidos do sangue, mais de 95% de todos os lipídios no plasma estarão sob a

forma de lipoproteínas. São partículas pequenas — muito menores do que os quilomícrons, mas qualitativamente similares na sua composição — contendo triglicerídeos, colesterol, fosfolipídios e proteínas. A concentração total das

lipoproteínas no plasma, em média de 700 mg por 100 mL de plasma — ou seja,

700 mg/dL —, pode se subdividir nos seguintes componentes lipoproteicos individuais:

 

mg/dL de plasma

Colesterol 180

Fosfolipídios 160

Triglicerídeos 160

Proteína 200

 

Tipos de Lipoproteínas. Além dos quilomícrons, que são lipoproteínas muito

grandes, existem quatro tipos importantes de lipoproteínas classificados segundo

suas densidades, medidas pela ultracentrifugação: (1) as lipoproteínas de muito

baixa densidade (VLDLs), contendo altas concentrações de triglicerídeos e concentrações moderadas de colesterol e de fosfolipídios; (2) as lipoproteínas de densidade intermediária (IDLs), que são VLDL das quais uma parte de

triglicerídeos foi removida, ficaram aumentadas quanto às concentrações de colesterol e de fosfolipídios; (3) as lipoproteínas de baixa densidade (LDLs),

derivadas das IDL, com a remoção de quase todos os triglicerídeos, deixando concentração especialmente elevada de colesterol e aumento moderado de

fosfolipídios; e (4) as lipoproteínas de alta densidade (HDLs), contendo

concentração elevada de proteínas (cerca de 50%), mas concentrações muito

menores de colesterol e fosfolipídios.

Formação e Função das Lipoproteínas. Quase todas as lipoproteínas são

formadas no fígado, que é também onde ocorre a síntese da maior parte do colesterol plasmático dos fosfolipídios e dos triglicerídeos. Além disso, pequenas

quantidades de HDLs são sintetizadas no epitélio intestinal, durante a absorção

dos ácidos graxos no intestino.

A função primária das lipoproteínas é a de transportar seus componentes

lipídicos no sangue. As VDLs transportam os triglicerídeos sintetizados no fígado, em sua maior parte para o tecido adiposo, enquanto as outras lipoproteínas são

especialmente importantes nos diferentes estágios de transporte dos fosfolipídios

e colesterol do fígado para os tecidos periféricos ou da periferia de volta para o

fígado. Adiante, neste Capítulo, discutiremos com mais detalhes os problemas

especiais do transporte do colesterol em relação à doença aterosclerose,

associada ao desenvolvimento de lesões gordurosas no interior das paredes

arteriais.

 

Depósitos de Gordura

Tecido Adiposo

Grandes quantidades de gordura são armazenadas nos dois principais tecidos

do corpo, o tecido adiposo e o fígado. O tecido adiposo costuma ser chamado

depósito de gordura ou, simplesmente, gordura tecidual.

Uma função crucial do tecido adiposo consiste em armazenar os triglicerídeos

até que sejam necessários para o suprimento de energia em outras partes do

corpo. Funções adicionais são a de proporcionar o isolamento térmico ao

organismo, como discutido no Capítulo 74, e a secreção de hormônios, como a

leptina e a adiponectina, que afetam múltiplas funções do organismo, entre elas o

apetite e o gasto de energia, como abordado no Capítulo 72.

As Células do Tecido Adiposo (Adipócitos) Armazenam Triglicerídeos. Os

adipócitos do tecido adiposo são fibroblastos modificados que armazenam

triglicerídeos, quase puros, em quantidades de até 80% a 95% de todo o volume

das células. Os triglicerídeos nos adipócitos se encontram, em geral, sob a forma

líquida. Quando os tecidos são expostos ao frio, por período prolongado, as

cadeias de ácidos graxos dos triglicerídeos celulares, em período de semanas,

ficam menores ou mais insaturadas, de modo a reduzir seu ponto de fusão,

permitindo, então, que a gordura permaneça no estado líquido. Essa característica

é particularmente importante, porque só a gordura líquida pode ser hidrolisada e

transportada para fora dos adipócitos.

As células adiposas podem sintetizar quantidades muito pequenas de ácidos

graxos e triglicerídeos, a partir dos carboidratos; essa função suplementa a

síntese de gordura no fígado, como será discutido adiante neste Capítulo.

As Lipases Teciduais Permitem a Troca de Gordura Entre o Tecido Adiposo

e o Sangue. Como discutido antes, grande quantidade de lipases está presente

no tecido adiposo. Algumas dessas enzimas catalisam a deposição de

triglicerídeos, dos quilomícrons e das lipoproteínas. Outras, quando ativadas por

hormônios, causam a clivagem dos triglicerídeos, liberando ácidos graxos livres.

Devido à rápida troca de ácidos graxos, os triglicerídeos nas células adiposas são

renovados uma vez a cada 2 ou 3 semanas, o que significa que a gordura hoje armazenada nos tecidos não é a mesma que foi armazenada no mês passado,

enfatizando, dessa forma, o estado dinâmico do armazenamento das gorduras.

Lipídios Hepáticos

As principais funções do fígado no metabolismo dos lipídios são (1) degradar os

ácidos graxos em pequenos compostos que podem ser usados como fonte de energia; (2) sintetizar triglicerídeos, principalmente a partir de carboidratos, mas

em menor extensão, também de proteínas; e (3) sintetizar outros lipídios a partir

dos ácidos graxos, em especial colesterol e fosfolipídios.

Grande quantidade de triglicerídeos aparece no fígado (1) durante os estágios

iniciais da inanição; (2) no diabetes melito; e (3) em qualquer outra condição em que as gorduras, em vez dos carboidratos, estão sendo utilizadas como fonte de

energia. Nessas condições, grande quantidade de triglicerídeos é mobilizada do

tecido adiposo, transportada como ácidos graxos livres no sangue e redepositadas como triglicerídeos no fígado, onde começam os estágios iniciais de grande parte da degradação das gorduras. Assim, sob condições fisiológicas normais, a

quantidade total de triglicerídeos no fígado é determinada, em grande parte, pela intensidade global com que os lipídios estão sendo usados para o fornecimento de

energia.

O fígado também pode armazenar grande quantidade de lipídios quando existe

lipodistrofia, condição caracterizada por atrofia ou deficiência genética dos adipócitos.

As células hepáticas, além de conterem triglicerídeos, contêm também grande

quantidade de fosfolipídios e colesterol, que estão sendo continuamente

sintetizados pelo fígado. De igual modo, as células hepáticas são muito mais capazes do que qualquer outro tecido de dessaturar os ácidos graxos, de modo

que os triglicerídeos hepáticos são normalmente muito mais insaturados do que os do tecido adiposo. Essa capacidade do fígado de realizar a dessaturação dos

ácidos graxos é funcionalmente importante para todos os tecidos do organismo,

porque muitos elementos estruturais de todas as células contêm quantidades razoáveis de gorduras insaturadas, e sua principal fonte é o fígado. Essa dessaturação é realizada por meio de uma desidrogenase nas células hepáticas.

Uso de Triglicerídeos como Fonte de Energia: Formação do Trifosfato de

Adenosina

A ingestão de gordura varia de modo considerável entre pessoas de diferentes

culturas, tendo média tão baixa como 10% a 15% da ingestão calórica, em

algumas populações asiáticas, a valores tão altos como 35% a 50% das calorias

em muitas populações ocidentais. Para muitas pessoas, o uso de gordura para

energia é, no entanto, tão importante quanto é o uso de carboidratos. Além disso,

muitos dos carboidratos ingeridos em cada refeição são convertidos em

triglicerídeos e depois armazenados; posteriormente são usados sob a forma de

ácidos graxos, liberados pelos triglicerídeos como energia.

Hidrólise dos Triglicerídeos em Ácidos Graxos e Glicerol. A primeira etapa

na utilização de triglicerídeos como fonte de energia é a sua hidrólise em ácidos

graxos e glicerol. Então, tanto os ácidos graxos como o glicerol são transportados

no sangue para os tecidos ativos, onde vão ser oxidados para liberar energia.

Quase todas as células — com algumas exceções, tais como o tecido cerebral e

as hemácias — podem usar ácidos graxos como fonte de energia.

O glicerol, quando penetra no tecido ativo, é imediatamente modificado pelas

enzimas intracelulares em glicerol-3-fosfato que entra na via glicolítica para a

metabolização da glicose e então é utilizado como fonte de energia. Antes que os

ácidos graxos possam ser empregados como energia, eles devem ser ainda mais

processados nas mitocôndrias.

Entrada dos Ácidos Graxos nas Mitocôndrias. A degradação e a oxidação

dos ácidos graxos só ocorrem nas mitocôndrias. Logo, a primeira etapa para a

utilização dos ácidos graxos é seu transporte para as mitocôndrias, um processo

mediado por transportador que usa a carnitina como substância carreadora. Uma

vez na mitocôndria, os ácidos graxos se separam da carnitina e são degradados e

oxidados.

Degradação dos Ácidos Graxos a Acetilcoenzima A pela Betaoxidação. A

molécula dos ácidos graxos é degradada nas mitocôndrias por meio da liberação

progressiva de dois segmen tos de carbono, sob a forma de acetilcoenzima A

(acetil-CoA). Esse processo, mostrado na Figura 69-2, é chamado processo de

betaoxidação para a degradação dos ácidos graxos.

Para compreender as etapas essenciais do processo de betaoxidação, observe

que na equação 1 da Figura 69-2 a primeira etapa é a combinação da molécula

de ácido graxo com a coenzima A (CoA) para formar o acil-CoA graxo. Nas

equações 2, 3 e 4, o carbono beta (o segundo carbono à direita) do acil-CoA graxo

se liga a uma molécula de oxigênio — ou seja, o carbono beta se torna oxidado.

Então, na equação 5, os dois carbonos do lado direito da molécula se separam

para liberar a acetil-CoA no líquido celular. Ao mesmo tempo, outra molécula de

CoA se liga à extremidade da porção restante da molécula de ácido graxo,

formando, assim, nova molécula de acil-CoA graxo; desta vez, no entanto, a

molécula apresenta menos dois átomos de carbono, devido à perda da primeira acetil-CoA de sua extremidade terminal.

A seguir, essa molécula mais curta de acil-CoA graxo entra na equação 2 e

passa pelas equações 3, 4 e 5 para liberar ainda outra molécula de acetil-CoA, diminuindo assim a molécula de ácido graxo original por menos dois carbonos. Além das moléculas liberadas de acetil-CoA, quatro átomos de carbono são liberados da molécula de ácido graxo, ao mesmo tempo, inteiramente distintos da

acetil-CoA.

 

Figura 69-2. Betaoxidação dos ácidos graxos para produzir acetilcoenzima A.

 

Oxidação da Acetil-CoA. As moléculas de acetil-CoA, formadas pela

betaoxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias penetram imediatamente no ciclo

do ácido cítrico ( Capítulo 68), associando-se, em primeiro lugar, ao ácido oxaloacético para formar ácido cítrico, que é então degradado em dióxido de

carbono e átomos de hidrogênio. O hidrogênio é, subsequentemente, oxidado pelo sistema quimiosmótico oxidativo das mitocôndrias, o que também foi explicado

no Capítulo 68. A reação resultante no ciclo do ácido cítrico para cada molécula de acetil-CoA é a seguinte:

 

Dessa maneira, depois da degradação inicial dos ácidos graxos em acetil-CoA,

sua quebra final é exatamente a mesma que a da acetil-CoA formada a partir do ácido pirúvico, durante o metabolismo da glicose. Os átomos de hidrogênio excedentes são também oxidados pelo mesmo sistema quimiosmótico oxidativo

das mitocôndrias, utilizado na oxidação de carboidratos, liberando grande

quantidade de trifosfato de adenosina (ATP).

Grande Quantidade de ATP É Formada pela Oxidação dos Ácidos Graxos.

Na Figura 69-2, observe que os quatro átomos de hidrogênio, clivados cada vez

que uma molécula de acetil-CoA é formada de cadeia de ácido graxo, são

liberados sob a forma de flavina adenina dinucleotídeo (FADH ) reduzido, 2

nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) reduzido e H+. Logo, para cada

molécula de ácido graxo esteárico metabolizada para formar nove moléculas de

acetil-CoA, 32 átomos adicionais de hidrogênio são removidos. Além disso, para

cada uma das nove moléculas de acetil-CoA que são, subsequentemente,

degradadas pelo ciclo do ácido cítrico, mais oito átomos de hidrogênio são

removidos, formando outros 72 hidrogênios. Isto perfaz o total de 104 átomos de

hidrogênio, eventualmente liberados pela degradação de cada molécula de ácido

esteárico. Deste grupo, 34 são removidos pela degradação de ácidos graxos pelas

flavoproteínas e 70 são removidos pela nicotinamida adenina dinucleotídio (NAD+)

sob a forma de NADH e H+.

Esses dois grupos de átomos de hidrogênio são oxidados nas mitocôndrias,

como discutido no Capítulo 68, mas eles entram no sistema oxidativo em pontos

diferentes. Assim, uma molécula de ATP é sintetizada para cada um dos 34

hidrogênios das flavoproteínas, e 1,5 molécula de ATP é sintetizada para cada um

dos 70 NADH e hidrogênios H+. Isto significa 34 mais 105, ou um total de 139

moléculas de ATP formadas pela oxidação do hidrogênio, derivado de cada

molécula de ácido esteárico. Outras nove moléculas de ATP são formadas no ciclo

do ácido cítrico propriamente dito (em separado do ATP liberado pela oxidação do

hidrogênio), uma para cada uma das nove moléculas de acetil-CoA

metabolizadas. Assim, um total de 148 moléculas de ATP são formadas durante a

oxidação completa da molécula de ácido esteárico. No entanto, duas ligações de

alta energia são consumidas na combinação inicial de CoA com a molécula de

ácido esteárico, correspondendo a ganho final de 146 moléculas de ATP.

Formação de Ácido Acetoacético no Fígado e Seu Transporte no Sangue

Grande parte da degradação inicial dos ácidos graxos ocorre no fígado, em

especial quando grande quantidade de lipídios está sendo usada como fonte de

energia. No entanto, o fígado utiliza apenas pequena proporção de ácidos graxos

para seu próprio processo metabólico intrínseco. Em vez disso, quando as cadeias

de ácido graxo tiverem se dividido em acetil-CoA, duas moléculas de acetil-CoA se

condensam para formar uma molécula de ácido acetoacético que é então

transportada no sangue para as outras células por todo o corpo, onde são usadas

como fonte de energia. Ocorrem os processos químicos seguintes:

Parte do ácido acetoacético também é convertida em ácido b-hidroxibutírico, e

 

quantidades mínimas são transformadas em acetona, segundo as seguintes

reações:

 

O ácido acetoacético, o ácido b-hidroxibutírico e a acetona se difundem

livremente através das membranas das células hepáticas e são transportados pelo

sangue para os tecidos periféricos. Aí, de novo, eles se difundem para as células, onde ocorrem reações reversas e formam-se moléculas de acetil-CoA. Essas moléculas, por sua vez, entram no ciclo do ácido cítrico e são oxidadas como fonte

de energia, como já explicado.

Normalmente, o ácido acetoacético e o ácido b-hidroxibutírico que entram na

corrente sanguínea são transportados tão rapidamente para os tecidos que sua

concentração conjunta no plasma raramente ultrapassa 3 mg/dL. Mesmo assim, apesar dessa pequena concentração sérica, grandes quantidades são de fato transportadas, do mesmo modo como acontece com o transporte de ácidos graxos livres. O transporte rápido de ambas essas substâncias resulta de sua alta

solubilidade nas membranas das células-alvo, que permite sua difusão quase

instantânea para as células.

Cetose durante a Inanição, no Diabetes e em Outras Doenças. As

concentrações de ácido acetoacético, ácido b-hidroxibutírico e acetona ocasionalmente aumentam para níveis muito superiores ao normal, no sangue e

nos líquidos intersticiais; essa condição é chamada cetose, porque o ácido

acetoacético é cetoácido. Os três compostos são chamados corpos cetônicos. A

cetose ocorre especialmente em consequên cia da inanição, em pessoas com

diabetes melito, e às vezes quando a dieta da pessoa é formada quase

inteiramente por gorduras. Em todos esses estados, os carboidratos não são

essencialmente metabolizados — na inanição e na dieta com elevado teor de

gorduras, porque os carboidratos não estão disponíveis, assim como no diabetes,

por não existir insulina disponível para promover o transporte da glicose para as‐

células.

Quando os carboidratos não são utilizados como energia, quase toda a energia

do corpo deve derivar do metabolismo das gorduras. Veremos adiante, neste

Capítulo, que a indisponibilidade dos carboidratos automaticamente aumenta a

intensidade da retirada dos ácidos graxos dos tecidos adiposos. Além disso,

diversos fatores hormonais — tais como o aumento da secreção dos

glicocorticoides pelo córtex adrenal, aumento da secreção do glucagon pelo

pâncreas e diminuição da secreção da insulina pelo pâncreas — aumentam ainda

mais a remoção dos ácidos graxos dos tecidos adiposos. Como consequência,

grande quantidade de ácidos graxos fica disponível (1) para as células dos tecidos

periféricos, para seu emprego como fonte de energia; e (2) para as células

hepáticas, onde grande parte dos ácidos graxos é transformada em corpos

cetônicos.

Os corpos cetônicos saem do fígado de modo a serem levados até as células.

Por diversas razões, as células são limitadas na quantidade de corpos cetônicos

que podem oxidar. A limitação mais importante é que um dos produtos do

metabolismo dos carboidratos é o oxaloacetato necessário para a ligação com a

acetil-CoA, antes que possa ser processado no ciclo do ácido cítrico. Logo, a

deficiência de oxaloacetato derivado dos carboidratos limita a entrada da acetil-

CoA no ciclo do ácido cítrico e, quando existe expansão simultânea de grande

quantidade de ácido acetoacético e de outros corpos cetônicos do fígado, as

concentrações séricas de ácido acetoacético e de ácido b-hidroxibutírico, às

vezes, sobem até 20 vezes de seu valor normal, levando, assim, à acidose

extrema, como explicado no Capítulo 31.

A acetona que se forma durante a cetose é substância volátil, parte da qual é

eliminada em pequenas quantidades no ar expi ra do pelos pulmões, dando lugar a

um hálito cetônico que é frequentemente usado como critério para o diagnóstico

da cetose.

Adaptação a uma Dieta Rica em Gorduras. Se a pessoa muda lentamente de

dieta de carboidratos para dieta quase só de gorduras, seu organismo se adapta

para utilizar mais ácido acetoacético do que o normal e, nessa circunstância em

geral, não ocorre cetose. Por exemplo, a população Inuit (esquimós), que vive por

vezes, principalmente, com dieta formada de modo quase exclusivo por gorduras, não desenvolve cetose. Sem dúvida, diversos fatores (nenhum deles ainda

completamente esclarecido) podem aumentar o metabolismo do ácido acetoacético pelas células. Depois de poucas semanas, até mesmo as células cerebrais, que normalmente obtêm toda sua energia da glicose, podem derivar de

50% até 75% de sua energia das gorduras.

Síntese de Triglicerídeos a partir dos Carboidratos

Sempre que a quantidade de carboidratos ingerida é maior do que a que pode

ser usada de imediato como fonte de energia ou do que pode ser armazenada sob forma de glicogênio, o excesso é rapidamente transformado em triglicerídeos e

armazenado, desse modo, no tecido adiposo.

Nos seres humanos, a maior parte da síntese de triglicerídeos ocorre no fígado,

mas quantidades diminutas também são sintetizadas pelo próprio tecido adiposo.

Os triglicerídeos, formados no fígado, são transportados em sua maior parte pelos VLDLs para o tecido adiposo, onde são armazenados.

Conversão da Acetil-CoA em Ácidos Graxos. A primeira etapa na síntese dos

triglicerídeos é a conversão dos carboidratos em acetil-CoA. Como explicado

no Capítulo 68, essa conversão ocorre durante a degradação normal da glicose

pelo sistema glicolítico. Como os ácidos graxos são, na verdade, grandes polímeros do ácido acético, é fácil compreender como a acetil-CoA pode ser

convertida em ácidos graxos. No entanto, a síntese dos ácidos graxos a partir da acetil-CoA, não é produzida simplesmente com a reversão da degradação oxidativa descrita antes. Em vez disso, ela ocorre por meio do processo em duas

etapas, mostrado na Figura 69-3, usando a malonil-CoA e a nicotinamida adenina

dinucleotídeo fosfato (NADPH) reduzida, como intermediários principais no processo de polimerização.

Figura 69-3. Síntese de ácidos graxos.

 

Combinação de Ácidos Graxos com a-Glicerofosfato para Formar

Triglicerídeos

Depois de sintetizadas, as cadeias de ácidos graxos cresceram para conter de

14 a 18 átomos de carbono; elas se ligam ao glicerol para formar triglicerídeos. As

enzimas que provocam essa conversão são muito específicas para os ácidos

graxos com comprimentos de cadeia de 14 carbonos ou mais, fator que controla a

qualidade física dos triglicerídeos armazenados no organismo.

Como vemos na Figura 69-4, a porção glicerol dos triglicerídeos é dada pelo a-

glicerofosfato, que é outro produto derivado do esquema glicolítico da degradação

de glicose. Esse mecanismo foi discutido no Capítulo 68.

 

Figura 69-4. Esquema global da síntese de triglicerídeos a partir da glicose.

Eficiência da Conversão de Carboidrato em Gordura. Durante a síntese dos

triglicerídeos, apenas cerca de 15% da energia original encontrada na glicose se

perdem sob a forma de calor; os 85% restantes são transferidos para os triglicerídeos armazenados.

Importância da Síntese e Armazenamento das Gorduras. A síntese da

gordura de carboidratos é especialmente importante por dois motivos: 1. A capacidade das diferentes células do corpo para armazenar os carboidratos,

sob a forma de glicogênio é, em geral, pequena; no máximo algumas poucas

centenas de gramas de glicogênio podem ser armazenadas no fígado, músculos esqueléticos e em todos os outros tecidos do corpo reunidos. Ao contrário, é

possível armazenar diversos quilos de gordura no tecido adiposo. Portanto, a

síntese de gorduras fornece meio pelo qual o excesso de energia ingerida, sob a forma de carboidratos (e proteínas), pode ser armazenado para utilização posterior. De fato, a pessoa média tem quase 150 vezes mais energia

armazenada sob a forma de gorduras do que sob a forma de carboidratos.

2. Cada grama de gordura contém quase duas vezes e meia mais calorias de

energia do que cada grama de glicogênio. Consequentemente, para um dado ganho de peso, a pessoa é capaz de armazenar diversas vezes esse valor de

energia sob a forma de gordura, do que sob a forma de carboidratos, o que é

extremamente importante quando o animal precisa de grande mobilidade para sobreviver.

Impossibilidade de Sintetizar Gorduras a partir de Carboidratos na

Ausência da Insulina. Quando a insulina não está disponível em quantidade necessária, como ocorre nas pessoas com casos graves de diabetes melito, as

gorduras são pouco sintetizadas ou até mesmo não o são, pelos seguintes

motivos: em primeiro lugar, quando a insulina não está disponível, a glicose não entra nos adipócitos, nem nas células hepáticas de modo satisfatório, assim apenas a pequena quantidade de acetil-CoA e NADPH necessárias para a síntese de gordura podem derivar da glicose. Em segundo lugar, a ausência de glicose

nas células adiposas reduz muito a disponibilidade de a-glicerofosfato, o que

também dificulta a formação de triglicerídeos pelos tecidos.

Síntese de Triglicerídeos a partir de Proteínas

Diversos aminoácidos podem ser convertidos em acetil-CoA, como será

discutido no Capítulo 70. A acetil-CoA pode então ser sintetizada a triglicerídeos.

Logo, quando as pessoas ingerem mais proteínas em suas dietas do que seus

tecidos são capazes de utilizar, grande parte do excesso é armazenada como gordura.

Regulação da Liberação de Energia dos Triglicerídeos

Preferência de Carboidratos sobre as Gorduras como Fonte de Energia na

Presença de Excesso de Carboidratos. Quando quantidades excessivas de

carboidratos estão disponíveis no corpo, os carboidratos são usados de

preferência aos triglicerídeos como fonte de energia. Existem diversas razões para

esse efeito “poupador de gordura” dos carboidratos. Em primeiro lugar: as

gorduras nas células adiposas estão presentes sob duas formas: triglicerídeos

armazenados e pequenas quantidades de ácidos graxos livres. Eles se encontram

em equilíbrio permanente. Quando quantidades excessivas de a-glicerofosfato

estão presentes (o que ocorre quando carboidratos em excesso estão

disponíveis), a sobra do a-glicerofosfato se liga aos ácidos graxos livres sob a

forma de triglicerídeos armazenados. Como resultado, o equilíbrio entre ácidos

graxos livres e triglicerídeos é desviado no sentido dos triglicerídeos

armazenados; portanto, só quantidades mínimas de ácidos graxos ficam

disponíveis para uso como fonte de energia. Como o a-glicerofosfato é produto

importante do metabolismo da glicose, a disponibilidade de grande quantidade de

glicose inibe, automaticamente, o uso de ácidos graxos como fonte de energia.

Em segundo lugar, quando carboidratos estão disponíveis em excesso, os

ácidos graxos são sintetizados mais rapidamente do que são degradados. Esse

efeito é causado, em parte, pela grande quantidade de acetil-CoA formada a partir

dos carboidratos e pela baixa concentração de ácidos graxos livres no tecido

adiposo, criando assim, condições adequadas para a conversão de acetil-CoA em

ácidos graxos.

Efeito ainda mais importante que promove a conversão de carboidratos em

gorduras, é o seguinte: a primeira etapa, que é a etapa limitante na síntese dos

ácidos graxos, é a carboxilação da acetil-CoA para formar a malonil-CoA. A

intensidade dessa reação é controlada primariamente pela enzima acetil-CoA

carboxilase, cuja atividade é acelerada em presença de intermediários do ciclo do

ácido cítrico. Quando uma quantidade excessiva de carboidrato está sendo usada,

esses intermediários aumentam, levando, automaticamente, ao aumento da

síntese de ácidos graxos.

Assim, o excesso de carboidratos na dieta não somente age como poupador de

gordura, mas também aumenta as reservas de gorduras. De fato, todo o excesso

de carboidratos não utilizados como energia ou armazenados sob a forma de

pequenos depósitos de glicogênio do corpo é convertido em gordura para

armazenamento.

Aceleração da Utilização de Gorduras como Fonte de Energia na Ausência

de Carboidratos. Todos os efeitos poupadores de gordura dos carboidratos se

perdem e são, na verdade, revertidos na ausência de carboidratos. O equilíbrio se desloca para a direção oposta e a gordura é mobilizada nos adipócitos e usada

como fonte de energia, no lugar dos carboidratos.

Também importantes são as diversas alterações hormonais que ocorrem para

promover a rápida mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo. Entre as mais importantes dessas alterações hormonais, encontra-se acentuada redução da secreção pancreática de insulina, devido à ausência de carboidratos. Isso não

somente reduz a utilização da glicose pelos tecidos, mas também diminui o

armazenamento das gorduras, o que desvia ainda mais o equilíbrio em favor do metabolismo das gorduras, em vez dos carboidratos.

Regulação Hormonal da Utilização das Gorduras. Pelo menos sete dos

hormônios secretados pelas glândulas endócrinas apresentam efeitos significativos sobre a utilização das gorduras. Alguns efeitos hormonais

importantes no metabolismo das gorduras — além da ausência de insulina,

discutida no parágrafo anterior — são observados aqui.

Provavelmente, o aumento mais dramático que ocorre na utilização da gordura é

observado durante exercícios pesados. Esse aumento resulta quase inteiramente da liberação de epinefrina e norepinefrina pela medula adrenal, durante os

exercícios como resultado de estímulos simpáticos. Esses dois hormônios ativam

diretamente a lipase triglicerídeo sensível a hormônio, presente em abundância nas células adiposas, e essa ativação provoca rápida ruptura dos triglicerídeos e mobilização dos ácidos graxos. Às vezes, a concentração de ácidos graxos livres

no sangue de pessoa que está realizando exercícios físicos aumenta por oito vezes o normal, e o uso desses ácidos graxos pelos músculos como fonte de

energia é aumentado proporcionalmente. Outros tipos de estresse que ativam o sistema nervoso simpático também podem aumentar a mobilização de ácidos

graxos e sua utilização de modo semelhante.

O estresse também faz com que grande quantidade de corticotropina seja

liberada pela hipófise anterior e isso faz com que o córtex adrenal secrete

quantidades adicionais de glicocorticoides. Tanto a corticotropina como os

glicocorticoides ativam a mesma lipase triglicerídeo sensível a hormônio, assim como esta é ativada pela epinefrina e norepinefrina ou por lipase similar. Quando a

corticotropina e os glicocorticoides são secretados em quantidade excessiva por

longos perío dos de tempo, como ocorre na condição endócrina chamada síndrome de Cushing, as gorduras são frequentemente mobilizadas em tal extensão que ocorre cetose. A corticotropina e os glicocorticoides são então ditos como tendo efeito cetogênico. O hormônio do crescimento apresenta efeito similar,

apesar de mais fraco do que a corticotropina e os glicocorticoides na ativação da

lipase sensível ao hormônio. Consequen temente, o hormônio do crescimento

também pode apresentar leve efeito cetogênico.

O hormônio tireoidiano causa rápida mobilização das gorduras, o que se acredita

resultar indiretamente do aumento global do metabolismo energético em todas as

células do corpo, sob a influência desse hormônio. A redução resultante na acetil-

CoA e noutros intermediários, tanto do metabolismo das gorduras como dos

carboidratos nas células, é estímulo para a mobilização das gorduras.

Os efeitos dos diferentes hormônios sobre o metabolismo serão discutidos,

posteriormente, nos Capítulos voltados para cada hormônio.

Obesidade: Deposição Excessiva de Gordura

A obesidade é analisada no Capítulo 72, com relação ao balanço dietético, mas

brevemente é causada pela ingestão de maior quantidade de alimento do que é

possível utilizar como fonte de energia. O excesso de alimento, seja formado por

gorduras, carboidratos ou por proteínas, é então armazenado quase inteiramente

como gordura no tecido adiposo, a fim de ser usado depois para energia.

Foram identificadas várias cepas de ratos em que ocorre obesidade hereditária.

Pelo menos em uma delas, a obesidade é causada por mobilização ineficaz de

gorduras do tecido adiposo pela lipase tecidual, enquanto a síntese e o

armazenamento de gorduras continuam normalmente. Esse processo de mão

única causa aumento progressivo das reservas de gordura, resultando em

obesidade grave. Múltiplos fatores genéticos que influenciam os centros de

alimentação no encéfalo ou nas vias que controlam o gasto de energia ou

modificam o armazenamento energético, podem provocar também obesidade

hereditária nos seres humanos. Entretanto, as causas monogênicas (de um só

gene) de obesidade humana são raras, como analisado no Capítulo 72.

 

Fosfolipídios e Colesterol

Fosfolipídios

Os principais tipos de fosfolipídios no corpo são as lecitinas, cefalinas e

esfingomielina; suas fórmulas químicas típicas são mostradas na Figura 69-5. Os

fosfolipídios sempre contêm uma ou mais moléculas de ácidos graxos e radical de

ácido fosfórico e, em geral, contêm uma base nitrogenada. Apesar de as

estruturas químicas dos fosfolipídios serem relativamente variáveis, suas

propriedades físicas são similares, porque todos são lipossolúveis, transportados

por lipoproteínas, e empregados em todo o corpo para diversas finalidades

estruturais, tais como nas membranas celulares e intracelulares.

Figura 69-5. Fosfolipídios típicos.

 

 

Formação de Fosfolipídios. Os fosfolipídios são sintetizados essencialmente

em todas as células do organismo, apesar de algumas células apresentarem capacidade especial de formá-los em grande quantidade. Provavelmente, 90%

são formados nas células hepáticas: quantidades substanciais também são

formadas pelas células epiteliais intestinais, durante a absorção intestinal dos

lipídios.

A intensidade de formação de fosfolipídios é governada, até certo ponto, pelos

fatores usuais que controlam o metabolismo global de lipídios, porque, quando os

triglicerídeos são depositados no fígado, a formação de fosfolipídios aumenta.

Também, algumas substâncias químicas específicas são necessárias para a

formação de alguns fosfolipídios. Por exemplo, a colina, obtida da dieta e

sintetizada no corpo, é necessária para a formação de lecitina, porque a colina é a

base nitrogenada da molécula de lecitina. O inositol também é necessário para a

formação de algumas cefalinas.

Usos Específicos dos Fosfolipídios. Os fosfolipídios apresentam várias

funções, entre elas incluem-se as seguintes:

1. Os fosfolipídios são componentes importantes das lipoproteínas no sangue e